Nefrite lupica, risposta a ciclofosfamide legata a polimorfismi genici

Stando ai risultati di uno studio pubblicato online su Journal of Rheumatology, tre polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) che interessano il locus genico FCGR2B-FCRLA sarebbero associati alla diversitÓ di risposta alla ciclofosfamide (CYC) osservata in pazienti affetti da nefrite lupica.

Stando ai risultati di uno studio pubblicato online su Journal of Rheumatology (1), tre polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) che interessano il locus genico  FCGR2B-FCRLA sarebbero associati alla diversità di risposta alla ciclofosfamide (CYC) osservata in pazienti affetti da nefrite lupica.

I polimorfismi genici in questione, pertanto, potrebbero essere utili marker genetici predittivi di mancata risposta al trattamento immunoppressivo prima del trattamento, ottimizzando la terapia di questi pazienti.

Come è noto, la nefrite resta una delle complicanze più devastanti del lupus eritematoso sistemico (LES), con un 10-15% di pazienti che progredisce fino alla nefropatia allo stato terminale (2).

La ciclofosfamide (CYC) è un noto farmaco immunosoppressore largamente impiegato per il trattamento di patologie differenti, quali la nefrite lupica, ma la sua efficacia varia in modo considerevole da individuo ad individuo.

Alcuni studi  hanno analizzato le possibili associazioni esistenti tra alcuni geni e l'attività degli enzimi metabolici deputati al metabolimo della CYC (enzimi del citocrono P450 epatico, GSTA1, GSTM1, GSTP1, GSTT1, ALDH1A1 e ALDH3A1), allo scopo di approfondire i loro effetti genetici sulla risposta al farmaco e sull'incidenza di eventi avversi.

Di qui l'idea dei ricercatori di effettuare uno studio farmacogenomico ad ampio spettro, che ha testato quasi mezzo milione di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP), identificando i polimorfismi genetici relativi al cromosoma 1q23, associati con la risposta al trattamento con CYC endovena in una popolazione di 109 pazienti coreani affetti da LES e, al contempo, da nefrite lupica (>500 mg/die di proteinuria).

Tutti i pazienti erano stati trattati con regimi di trattamento endovena di CYC basati su dosaggi europei o USA.

La risposta renale al trattamento è stata valutata a 6 mesi, e i pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi, sulla base della risposta completa, parziale o assente al trattamento.

I risultati hanno documentato un miglioramento degli outcome renali in 93 pazienti su 109 a 6 mesi dall'inizio del trattamento. Di questi, 67 sono andati incontro a risposta parziale e 67 a risposta completa.

Analizzando i dati, ricercatori non hanno osservato l'esistenza di associazioni tra le variabili cliniche e demografiche e la risposta al trattamento, compresi i livelli iniziali di proteinuria o la dose totale somministrata di CYC.

L'analisi genomica, invece, ha documentato l'esistenza di un SNP rs6697139 a livello del cromosoma umano 1q23, localizzato tra i locus genici FCGR2B e FCRLA e associato in maniera statisticamente  significativa con la risposta al trattamento con CYC. Nello specifico, è stato osservato che  i soggetti non-responder al trattamento farmacologico presentavano l'allele minore, a differenza di quelli responder al trattamento.

I ricercatori, inoltre, hanno documentato l'esistenza di un'associazione significativa tra  la risposta al trattamento e altri 2 SNP (rs10917686 e rs10917688), localizzati anch'essi tra i locus genici  FCGR2B e FCRLA.

Anche in questo caso, i portatori degli alleli minori di questi 2 SNP sono stati rilevati solo nei pazienti non-responder al trattamento rispetto a quelli responder.

Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno ricordato come le Linee Guida congiunte ACR-EULAR per la gestione della nefrite lupica, pubblicate nel 2012, raccomandino sia CYC che mofetil micofenolato nella gestione iniziale della complicanza renale.

Di conseguenza, la predizione della risposta alla CYC nella nefrite lupica è un aspetto clinicamente importante nella scelta tra i 2 farmaci in questione, dal momento che il grado di risposta al trattamento non può essere determinato prima di alcuni mesi dopo l'avvio della terapia di induzione. Inoltre, l'insuccesso terapeutico potrebbe dar luogo ad esiti che peggiorano in modo significativo la qualità della vita dei pazienti e che ne compromettono la sopravvivenza.

I pazienti affetti da nefrite lupica, portatori di alleli associati alla mancata risposta al trattamento, possono scegliere altre opzioni terapeutiche per evitare di andare incontro ad insuccesso terapeutico con CYC, per quanto non sia possibile ancora predire l'efficacia dei farmaci alternativi alla CYC.

Pertanto, per informare meglio le decisioni terapeutiche, soprattutto nei pazienti non-responder alla terapia con CYC, sono necessari nuovi studi farmacogenomici con altri farmaci immunosoppressori.

Nicola Casella

Bibliografia
1. Kim K et al. Response to Intravenous Cyclophosphamide Treatment for Lupus Nephritis Associated with Polymorphisms in the FCGR2B-FCRLA Locus. J Rheumatol First Release March 15 2016; doi:10.3899/jrheum.150665
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2. Faurschou M, et al. Long-term mortality and renal outcome in a cohort of 100 patients with lupus nephritis. Arthritis Care Res 2010;62:873–80
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