Nefrite lupica, voclosporina efficace in fase 2, ma la safety va approfondita

I risultati di un trial di fase 2, recentemente pubblicato sulla rivista Kidney International, hanno dimostrato che gli inibitori della calcineurina (voclosporina, nello specifico), se aggiunti alla terapia di induzione standard per la nefrite lupica (LN), sono in grado di aumentare i tassi di remissione renale completa. Vanno per˛ approfonditi i dati di safety e, se i prossimi studi scioglieranno alcune riserve, i risultati del trial suggeriscono un possibile ampliamento futuro delle opzioni di trattamento dei casi di LN pi¨ refrattari alle terapie attuali.

I risultati di un trial di fase 2, recentemente pubblicato sulla rivista Kidney International, hanno dimostrato che gli inibitori della calcineurina (voclosporina, nello specifico), se aggiunti alla terapia di induzione standard per la nefrite lupica (LN), sono in grado di aumentare i tassi di remissione renale completa.

Vanno però approfonditi i dati di safety e, se i prossimi studi scioglieranno alcune riserve, i risultati del trial suggeriscono un possibile ampliamento futuro delle opzioni di trattamento dei casi di LN più refrattari alle terapie attuali.

Informazioni sulla nefrite lupica
La nefrite lupica (LN) è un'infiammazione a carico del rene causata dal lupus eritematoso sistemico (LES) e rappresenta una progressione di particolare gravità del LES.
Nei pazienti con LN, il danno renale esita in proteinuria e/o ematuria e in una riduzione della funzione renale, come evidenziato dalla riduzione del GFR stimato e dall'incremento dei livelli di creatininemia.

La LN è una condizione debilitante e associati a costi elevati, se poco controllata. La sua presenza, infatti, può portare a danno tissutale renale permanente ed irreversibile, il cui esito è la nefropatia allo stadio terminale, che la rende potenzialmente letale.

Informazioni su voclosporina
Voclosporina è un farmaco sperimentale appartenente alla classe degli inibitori della calcineurina, per il quale sono disponibili dati clinici relativi a più di 2.000 pazienti in altre indicazioni. Il farmaco è un immunosoppressore, con un meccanismo d'azione sinergico e duale che ha la capacità di migliorare gli outcome a breve e a lungo termine nella nefrite lupica, quando aggiunto allo standard-of-care (mofetil micofenolato).

Inibendo la calcineurina, voclosporina blocca l'espressione di IL-2 e le risposte immunitarie mediate dalle cellule T. Il farmaco è ottenuto dalla modificazione di un singolo aminoacido della molecola ciclosporina, documentando una farmacocinetica e farmacodinamica maggiormente prevedibili, una maggior potenza, un'alterazione del profilo metabolico e il possibile impiego in dose unica.

Informazioni sul disegno dello studio
Lo studio AURA-LV(Aurinia Urine Protein Reduction in Active Lupus Nephritis Study) ha messo a confronto l'efficacia di voclosporina, aggiunta allo standard-of-care (mofetil micofenolato), rispetto allo standard-of-care e placebo nel raggiungere la remissione completa in pazienti con nefrite lupica attiva.
Il trial, multicentrico, ha reclutato 265 pazienti di 20 paesi. Durante la fase di inclusione dello studio, era richiesto che i pazienti avessero una diagnosi di nefrite lupica in base ai criteri ACR e documentazioni cliniche e bioptiche indicative di nefrite lupica attiva.

I pazienti sono stati randomizzati ad uno dei due dosaggi testati di voclosporina (23,7 mg bid e 39,5 mg bid) o a placebo, con tutti i pazienti trattati anche con mofetil micofenolato e CS orali come terapia di background.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a dose iniziale iv di steroidi (500-1.000 mg), seguita da dose giornaliera di 20-25 mg. Il protocollo dello studio prevedeva, inoltre, la riduzione graduale del dosaggio di steroidi, prima a 5 mg/die a partire dall'ottava settimana dall'inizio dello studio e poi a 2,5 mg/die a partire dalla 16esima settimana.

L'endpoint primario era rappresentato dalla proporzione di pazienti in grado di raggiungere la remissione completa di malattia a 24 settimane (confermata a 26 settimane). Tra gli endpoint secondari, invece, vi erano la valutazione della sostenibiltà della remissione, la remissione completa a 48 settimane e l'attività extrarenale del lupus, misurata mediante indice SLEDAI.

Risultati principali dello studio
I gruppi erano generalmente ben bilacianti per quanto riguarda l'età, il sesso e l'etnia, anche se, considerati nel complesso, i dati di proteinuria e di GFR hanno suggerito il manifestarsi di una maggiore severità di malattia nel gruppo trattati al dosaggio di voclosporina inferiore.

Ciò premesso, i risultati sono stati i seguenti:

- L'endpoint primario della remissione completa è stato raggiunto dal gruppo trattato con la dose più bassa di voclosporina all'analisi ITT (p=0,045). Nello specifico, il 32,6% dei pazienti trattati con il farmaco alla dose inferiore ha raggiunto la remissione completa di malattia a fronte di un 27,3% di pazienti trattati con il farmaco al dosaggio maggiore e al 19,3% dei pazienti appartenenti al gruppo di controllo.

- Gli odd ratio hanno indicato che la probabilità dei pazienti trattati con voclosporina (al dosaggio inferiore) di raggiungere la condizione di remissione completa di malattia a 24 settimane era il doppio rispetto al gruppo di controllo (OR=2,03).

- Entrambi i gruppi trattati con voclosporina mostravano tempi di raggiungimento della condizione di remissione completa decisamente più rapidi (UPCR ≤ 0.5 mg/mg) rispetto al gruppo di controllo.

- L'endpoint secondario della remissione parziale (riduzione del 50% di UPCR rispetto al basale) è stato raggiunto in entrambi i bracci di trattamento con voclosporina all'analisi ITT - 69,7% nel gruppo trattato con il dosaggio più basso  p=0,007) e 65,9% nel gruppo trattato con il dosaggio più elevato (p=0,024), a fronte di un 49,4% di pazienti afferenti al gruppo di controllo.
Inoltre, il tempo al raggiungimento della remissione parziale di malattia è risultato pressochè sovrapponibile nei 2 gruppi trattati con voclosporina (4 settimane), nonché più ridotto rispetto a quello osservato nel gruppo di controllo (6,6 settimane).

Per quanto riguarda la safety, il tasso complessivo di eventi avversi (AE) è risultato pressochè sovrapponibile tra i gruppi, mentre quello complessivo di AE seri è risultato più elevato in tutti i gruppi trattati con voclosporina, anche se la natura di questi eventi è risultata consistente con la condizione di nefrite lupica molto attiva.

Riassumendo
I dati del trial di fase 2 suggeriscono l’efficacia di voclosporina (al dosaggio testato più basso) nella LN. Gli eventi avversi, però, rappresentano ancora motivo di attenzione. Sono necessari, pertanto, nuovi risultati, provenienti dagli studi di fase 3, che confermino il beneficio osservato e rassicurino ulteriormente sulla safety.

NC

Bibliografia
Rovin BH, et al “A randomized, controlled double-blind study comparing the efficacy and safety of dose-ranging voclosporin with placebo in achieving remission in patients with active lupus nephritis” Kidney Int 2018; DOI: 10.1016/j.kint.2018.08.025.
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