Le azioni di Ultragenyx Pharmaceutical  e Mereo BioPharma Group plc sono crollate giovedì, rispettivamente di circa il 27% e oltre il 40%, dopo che le due aziende hanno annunciato che lo studio clinico di Fase 3 ORBIT, che valuta setrusumab (UX143) in pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da osteogenesi imperfetta (OI), non verrà interrotto anticipatamente per efficacia. Una decisione che ha deluso le aspettative del mercato, che sperava in una conclusione precoce del trial sulla base di risultati intermedi positivi.

In un comunicato stampa, le aziende hanno confermato che il Comitato Indipendente di Monitoraggio dei Dati (DMC) ha recentemente rivisto i dati di sicurezza dello studio e ha concluso che setrusumab presenta un profilo di sicurezza accettabile. Tuttavia, ha raccomandato che lo studio prosegua fino all’analisi finale, in linea con quanto previsto dal protocollo, ovvero dopo che i pazienti avranno completato almeno 18 mesi di trattamento. Il completamento dell’analisi è atteso entro la fine del 2025.

“Anche se speravamo di poter interrompere anticipatamente lo studio, attendiamo con interesse i risultati di ORBIT e COSMIC entro la fine dell’anno”, ha dichiarato Emil D. Kakkis, CEO di Ultragenyx. “In base ai riscontri ricevuti dai ricercatori e dalle famiglie, siamo fiduciosi che l’aumento della massa ossea si traduca in ossa più forti, meno fratture e un miglioramento delle capacità fisiche”.

Il trial ORBIT — uno studio randomizzato, controllato con placebo, condotto su 159 pazienti di età compresa tra 5 e 25 anni in 45 centri distribuiti in 11 Paesi — mira a valutare se setrusumab, un anticorpo anti-sclerostina, possa ridurre il tasso annualizzato di fratture cliniche rispetto al placebo. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere il farmaco o il placebo. Alla conclusione dell’analisi primaria, tutti i partecipanti potranno accedere alla fase di estensione in aperto con trattamento attivo.

In parallelo, Ultragenyx e Mereo stanno conducendo anche COSMIC, uno studio di Fase 3 con controllo attivo, che coinvolge 69 pazienti tra i 2 e <7 anni, randomizzati a trattamento con setrusumab o bisfosfonati  endovena (IV-BP), terapia off-label comunemente impiegata per l’OI. Lo studio COSMIC non è stato incluso nell’analisi intermedia, ma sta procedendo regolarmente e mostra un profilo di sicurezza coerente con quanto osservato finora.

La soglia statistica per la conferma dell’efficacia nell’analisi finale dello studio ORBIT è p<0,04, mentre quella dello studio COSMIC è p<0,05.

Informazioni sul Programma di Fase 3 di setrusumab
Ultragenyx sta sviluppando setrusumab in pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da OI dei sottotipi I, III e IV, con due studi di fase avanzata: lo studio cardine ORBIT di Fase 2/3 e lo studio COSMIC di Fase 3.
Lo studio globale, continuo, di Fase 2/3 ORBIT valuta l’effetto di setrusumab sul tasso clinico di fratture nei pazienti di età compresa tra 5 e 25 anni.

Nella parte di Fase 2, 24 pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento con setrusumab ad uno dei due dosaggi previsti dal protocollo dello studio, al fine di determinare la strategia di dosaggio ottimale per la Fase 3.
Tutti i pazienti del gruppo da 40 mg/kg sono passati al dosaggio da 20 mg/kg di setrusumab.

La parte cardine di Fase 3 dello studio ha arruolato altri 159 pazienti in 45 centri dislocati in 11 Paesi diversi, con soggetti randomizzati secondo uno schema 2:1 a trattamento con setrusumab o placebo, con un endpoint primario di efficacia rappresentato dal tasso annualizzato di fratture cliniche.

Tutti i pazienti passeranno ad una fase di estensione dello studio, che prevede il trattamento “in aperto” con setrusumab dopo il completamento dell’analisi primaria di Fase 3.
Lo studio globale di Fase 3 COSMIC è uno studio aperto, randomizzato, con controllo attivo, condotto in pazienti di età compresa tra 2 e <7 anni. I pazienti sono randomizzati secondo lo schema 1:1 a trattamento con setrusumab o con una terapia a base di bisfosfonati endovena (IV-BP), per valutare la riduzione del tasso annualizzato di fratture. Lo studio COSMIC ha arruolato 69 pazienti in 21 centri dislocati in 7 Paesi.

Informazioni su setrusumab (UX143)
Setrusumab è un anticorpo monoclonale umano completamente umanizzato che inibisce la sclerostina, un regolatore negativo della formazione ossea. L’inibizione della sclerostina dovrebbe aumentare la formazione di nuovo osso, la densità minerale ossea e la resistenza ossea nella OI. Nei modelli murini di OI, l’impiego di anticorpi anti-sclerostina ha mostrato un aumento della formazione ossea, un miglioramento della massa ossea fino a livelli normali e un incremento della resistenza ossea nei test di forza di frattura fino a livelli normali.

Nel 2019, Mereo BioPharma ha completato lo studio di Fase 2b per la determinazione del dosaggio (ASTEROID) con setrusumab in 112 adulti affetti da OI. Lo studio ASTEROID ha dimostrato che il trattamento con setrusumab ha prodotto un effetto chiaro, dose-dipendente e statisticamente significativo sulla formazione ossea e sulla densità ossea in diversi siti anatomici nei partecipanti adulti con OI.

Ultragenyx e Mereo BioPharma collaborano allo sviluppo globale di setrusumab sulla base di un accordo di collaborazione e licenza tra le parti. Le aziende hanno sviluppato un programma di fase avanzata completo per proseguire lo sviluppo di setrusumab in pazienti pediatrici e giovani adulti con OI dei sottotipi I, III e IV.

Informazioni sull’Osteogenesi Imperfetta (OI)
L’osteogenesi imperfetta (OI) comprende un gruppo di disordini genetici che colpiscono il metabolismo osseo. Circa l’85%–90% dei casi di OI è causato da varianti genetiche nei geni COL1A1 o COL1A2, che portano a collagene ridotto o anomalo e a cambiamenti nel metabolismo osseo. Le mutazioni del collagene nella OI possono determinare una maggiore fragilità ossea, contribuendo a un alto tasso di fratture. I pazienti con OI mostrano anche una produzione inadeguata di nuovo tessuto osseo e un eccessivo riassorbimento osseo, con conseguente diminuzione della densità minerale ossea, fragilità e debolezza ossea. La OI può anche comportare deformità ossee, curvature anomale della colonna, dolore, ridotta mobilità e bassa statura. Non esistono trattamenti approvati a livello globale per la OI, che colpisce circa 60.000 persone nelle aree geografiche commercialmente accessibili.

Fonte: comunicato stampa

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