Osteoporosi associata ad iperparatiroidismo primario, denosumab efficace su BMD

Denosumab potrebbe aumentare i livelli di densità minerale ossea (BMD) in donne in età avanzata affette da osteoporosi (OP) legata ad iperparatiroidismo primario.
Queste le conclusioni di uno studio longitudinale retrospettivo italiano, pubblicato su the Journal of the American Geriatrics Society, che suggerisce una possibilità di trattamento alternativa alla chirurgia nelle pazienti che non vogliono o non possono ricorrere alla paratiroidectomia.

Denosumab potrebbe aumentare i livelli di densità minerale ossea (BMD) in donne in età avanzata affette da osteoporosi (OP) legata ad iperparatiroidismo primario.
Queste le conclusioni di uno studio longitudinale retrospettivo italiano, pubblicato su the Journal of the American Geriatrics Society, che suggerisce una possibilità di trattamento alternativa alla chirurgia nelle pazienti che non vogliono o non possono ricorrere alla paratiroidectomia.

Cosa è l'iperparatiroidismo primario?
Indicato con la sigla dell'acronimo inglese come PHPT, si caratterizza per il riscontro di ipercalcemia da un lato e, dall'altro, per la presenza di livelli di PTH elevati o normali non appropriati per i livelli di calcio, dovuti a secrezione eccessiva di PTH.

La causa di questa disfunzione è data, nell'80% dei casi, da un adenoma singolo paratiroideo e, nel rimanente 10-15% dei casi, da iperplasia multighiandolare.

Per quanto il PHPT sia frequentemente asintomatico, tale condizione può risultare associata a perdita di massa ossea, calcolosi renale e funzione renale deteriorata, in aggiunta ad altre manifestazioni cliniche meno tipiche quali il riscontro di sintomatologia gastrointestinale, astenia muscolare e disturbi della sfera psicologica-emotiva.

Stando ad alcune stime recenti, la prevalenza complessiva di PHPT si attesta, approssimativamente, intorno allo 0,9% ed aumenta con l'età, per raggiungere valori percentuali pari al 2-3% nelle donne in post-menopausa.

La paratiroidectomia rappresenta l'unico trattamento definitivo per la PHPT e riduce sia il rischio di frattura che la mortalità, ma molti pazienti affetti da questa condizione, in particolare le donne in età avanzata, o non sono in grado o non vogliono essere sottoposte alla chirurgia.

In questi individui, sia l'idratazione, volta a ridurre il rischio di calcolosi renale, che il ricorso a farmaci anti-frattura sono caldamente raccomandati.

Cosa è denosumab?
Denosumab è un anticorpo monoclonale che inibisce la differenziazione e l'attività osteoclastica, utilizzato per il ridurre il rischio di fratture in pazienti affette da OP primaria (2,3).

I pazienti con PHPT presentano spesso livelli ridotti di BMD e sono a rischio elevato di frattura. Fino ad ora, però, non erano stati condotti studi sull'impiego di questo farmaco in pazienti con OP legata a PHPT (peraltro, i pochi studi disponibili relativi all'impiego dei bisfosfonati in questo contesto hanno dato risultati contrastanti).

Di qui il nuovo studio, che si è prefisso l'obiettivo di determinare l'effetto di denosumab in pazienti di sesso femminile, in post-menopausa, affette da OP legata a PHPT.

Disegno dello studio e risultati principali
Lo studio, longitudinale e retrospettivo, ha tenuto sotto osservazione 25 donne con PHPT in età avanzata (78,6±5,5) e 25 donne con OP primaria (78,6±5,2), trattate con denosumab per 24 mesi.

Il matching dei dati relativi ai due gruppi di pazienti è avvenuto in base all'età, al BMI, alla storia familiare di frattura all'anca, alla BMD femorale e alla storia personale di fratture pregresse di fragilità.

Alla fine del trattamento, è stato osservato che le donne con PHPT mostravano variazioni di entità maggiore dei livelli dell'attività fosfatasi alcalina totale, nonché della BMD valutata a livello del collo femorale e dell'anca in toto rispetto alle donne con OP primaria (p<0,05 per tutti i confronti).

Inoltre, sono stati documentati più frequentemente incrementi significativi della BMD nelle donne con PHPT rispetto a quelle con OP primaria (92% vs 52%, rispettivamente; P <0,05), con una probabilità 13,4 volte superiore nelle donne afferenti al primo gruppo rispetto a quelle afferenti al secondo (p=0,02), indipendentemente dalla presenza di fattori confondenti.

Da ultimo, la prevalenza di una risposta insoddisfacente al denosumab (in termini di incremento di BMD) e di incidenza di fratture di fragilità è risultata simile nei due gruppi.

Pregi, limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno sottolineato come i dati ottenuti “...suggeriscano che l'impiego di denosumab per 24 mesi in pazienti anziane con PHPT sia in grado di aumentare i livelli di BMD in misura superiore rispetto a quanto osservato nelle pazienti con OP primaria, indipendentemente dal profilo di rischio iniziale”.

Nonostante alcuni limiti metodologici intrinseci dello studio, ammessi dagli stessi ricercatori (natura retrospettiva - con conseguente introduzione potenziale di bias sconosciuti –; campione di pazienti limitato – che potrebbe aver ridotto il potere statistico dello studio, nascondendo un possibile effetto diverso del denosumab in termini di risposta non soddisfacente o di riduzione del rischio di frattura nelle pazienti con PHPT e in quelle con OP primaria), i ricercatori ne hanno sottolineato anche i pregi, legati alla sua effettuazione in un setting real-world, a suggerire l'importanza dei risultati ottenuti per la pratica clinica quotidiana.

E' stato sottolineato, inoltre, il valore del matching accurato delle pazienti affette da PHPT e da OP primaria, che ha consentito di abbattere il rischio di bias legato al profilo di rischio iniziale individuale.

Da ultimo, grazie a questo disegno utilizzato nello studio, il fatto che il numero di pazienti che ha sperimentato l'incidenza di una frattura di fragilità sia risultato uguale nei due gruppi di pazienti suggerisce come l'effetto anti-fratturativo del denosumab, chiaramente dimostrato nell'OP, sia presente anche nell OP legata a PHPT.

In conclusione, “...lo studio mostra, per la prima volta, che nelle donne in età avanzata con PHPT, denosumab è efficace nell'innalzare i livelli di BMD”.

A questo punto, aggiungono i ricercatori, “...si impone la necessità di condurre studi di dimensioni più ampie per confermare l'efficacia di denosumab nella riduzione del rischio fratturativo e per mettere a confronto l'effetto protettivo del denosumab sull'OP legata a PHPT con altre terapie di provata efficacia nell'OP”.

Nicola Casella

1. Eller-Vainicher C, Palmieri S, Cairoli E, et al. Protective effect of denosumab on bone in older women with primary hyperparathyroidism [published online January 24, 2018]. J Am Geriatr Soc. doi:10.1111/jgs.15250
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