Osteoporosi causata da talassemia trasfusione-dipendente, bene denosumab in fase 2

Un trattamento con denosumab, praticato due volte l'anno, è in grado di migliorare la densità minerale ossea a livello del rachide in soggetti affetti da osteoporosi (OP) causata da talassemia trasfusione-dipendente. Lo dimostrano i risultati di uno studio di fase 2 pubblicato sulla rivista Blood Advances, che ha anche documentato una riduzione del dolore percepito e un miglioramento della qualità di vita di questi pazienti.

Un trattamento con denosumab, praticato due volte l’anno, è in grado di migliorare la densità minerale ossea a livello del rachide in soggetti affetti da osteoporosi (OP) causata da talassemia trasfusione-dipendente.

Lo dimostrano i risultati di uno studio di fase 2 pubblicato sulla rivista Blood Advances, che ha anche documentato una riduzione del dolore percepito e un miglioramento della qualità di vita di questi pazienti.

Razionale dello studio
Con l’incremento della sopravvivenza dei pazienti affetti da talassemia trasfusione-dipendente grazie ai programmi di trasfusione e alla terapia chelante, è aumentata, al contempo, l’incidenza di alcune co-morbilità, come osteopenia e OP.

L’OP colpisce quasi il 40% dei pazienti con talassemia trasfusione-dipendente e “…la sfida terapeutica che si ha di fronte nel contrasto di questa condizione risiede nel fatto che, a fronte della normalizzazione dei livelli di emoglobina, di una terapia di sostituzione ormonale adeguata e di un’efficace terapia ferro-chelante, il turnover osseo resta alterato in senso negativo, mentre l’aumentata durata della fase di riassorbimento osseo si traduce in una severa riduzione della densità minerale ossea  - scrivono i ricercatori nell’introduzione al lavoro”.

“L’aumentato riassorbimento osseo osservato nei pazienti con OP indotta da talassemia – continuano i ricercatori – ha portato all’impiego di bisfosfonati (BSF) in questo sottogruppo di pazienti, dal momento che i BSF sono dei potenti inibitori del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti”.

Alcuni studi hanno suggerito, peraltro, un ruolo primario del pathway molecolare RANK/RANKL/OPG nell’attivazione e proliferazione dei precursori degli osteoclasti:”E’ stato dimostrato da alcuni studi che i livelli di RANKL circolante, l’attivatore degli osteoclasti più potente, sono elevati nei pazienti con talassemia trasfusione-dipendente e che questi sono associati a ridotta densità minerale ossea.

Denosumab - un anticorpo monoclonale totalmente umanizzato – inibisce RANKL con elevata efficacia sia in pazienti osteoporotici di ambo i sessi che nella malattia ossea associata a presenza di neoplasie solide e di mieloma multiplo.

La presenza di dati limitati sull’impiego di questo farmaco nella OP indotta da talassemia trasfusione-dipendete ha sollecitato la messa a punto del nuovo trial, che si è proposto di valutare l’efficacia e la sicurezza di denosumab in pazienti con OP causata da talassemia trasfusione-dipendente.

Disegno dello studio
Lo studio ha reclutato 63 pazienti con talassemia trasfusione-dipendente e T score di densità minerale ossea compresi tra -2,5 e -4 in almeno uno dei 3 siti anatomici esaminati – colonna lombare, collo femorale o osso carpale.

Questi sono stati randomizzati al trattamento con denosumab 60 mg (n=32) o con placebo (n=31) sottocute al giorno 0 e a 6 mesi. Il follow-up, invece, è continuato fino a 12 mesi dall’inizio dello studio. Tutti i pazienti del trial, inoltre, sono stati sottoposti a supplementazioni di calcio e di vitamina D per tutta la durata dello studio e tutti erano stati trattati con almeno 8 trasfusioni/anno nei 3 anni precedenti l’inizio dello studio.

L’obiettivo primario dello studio era di valutare l’effetto del trattamento sulla DMO della colonna lombare rispetto al placebo. Tra gli obiettivi secondari, invece, vi erano quelli della valutazione dell’effetto del trattamento sulla densità minerale ossea a livello del collo femorale e dell’osso carpale, i punteggi relativi al dolore percepito e la safety.

Risultati principali
I risultati ad un anno hanno mostrato un incremento medio del 5,92% della densità ossea lombare nei pazienti trattati con denosumab, rispetto ad un incremento medio del 2,92% nei pazienti assegnati al gruppo placebo (p=0,043).

Un confronto ulteriore ha documentato che i pazienti trattati con denosumab andavano incontro ad una perdita di densità minerale ossea inferiore a livello carpale  (– 0,26% vs. – 3,92%; P = 0,35) e ad un incremento della densità a livello del collo femorale (4,08% vs. 1,96%).

Inoltre, i pazienti assegnati a trattamento con il farmaco hanno riportato anche una riduzione significativa del dolore rispetto a quelli assegnati al gruppo placebo.

Per quanto riguarda la safety, sono stati registrati tre eventi avversi seri (SAE) nel gruppo trattato con denosumab. Questi erano rappresentati da un caso di effusione pleurica di grado 3, da un caso di tachicardia sopra-ventricolare di grado 4 e da un caso di fibrillazione atriale di grado 3. In tutti i casi sopra enunciati, tuttavia, i ricercatori non hanno assodato l’esistenza di un legame diretto con il trattamento.

Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori non hanno nascosto l’esistenza di limiti metodologici intrinseci del loro lavoro, quali l’impiego della densità minerale ossea per valutare l’OP e l’ampio spettro di trasfusioni occorse nei pazienti nel corso del triennio precedente l’inizio del trial.

Ciò detto “…la somministrazione di denosumab – scrivono i ricercatori nelle conclusioni – si associa ad un incremento ancora più significativo della densità minerale ossea a livello della colonna lombare nei pazienti con OP da talassemia trasfusione-dipendente, rispetto al placebo. Ciò sarebbe spiegabile anche con la capacità del farmaco di ridurre i biomarker che promuovono il riassorbimento osseo”.

“Va segnalata, tuttavia – continuano i ricercatori - la presenza di un numero più alto di AE nel gruppo di pazienti trattati con il farmaco rispetto al gruppo placebo. Di qui la necessità di effettuare nuovi studi per chiarire l’effetto del denosumab su altri endpoint surrogati, controllare la presenza di fattori confondenti e valutare la safety con un periodo di follow-up di durata superiore”.

Nicola Casella

Bibliografia
Voskaridou E, et al. Blood. 2018;doi:10.1182/bloodadvances.2018023085.
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