Osteoporosi, metanalisi conferma beneficio farmaci sul rischio di frattura, ma non sulla mortalitÓ

Una metanalisi di recente pubblicazione su Jama Internal Medicine, ha documentato, a differenza di metanalisi precedenti, l'assenza di associazione significativa tra i farmaci utilizzati per l'osteoporosi e la mortalitÓ. Tali trattamenti, pertanto, dovrebbero essere raccomandati solo per la riduzione del rischio fratturativo.

Una metanalisi di recente pubblicazione su Jama Internal Medicine (1), ha documentato, a differenza di metanalisi precedenti, l’assenza di associazione significativa tra i farmaci utilizzati per l’osteoporosi e la mortalità. Tali trattamenti, pertanto, dovrebbero essere raccomandati solo per la riduzione del rischio fratturativo.

Lo studio
Per valutare se i farmaci anti-OP fossero in grado di ridurre la mortalità complessiva, i ricercatori hanno identificato, mediante ricerca bibliografica esperta di letteratura sui principali database bibliografici biomedici, 38 trial clinici randomizzati e controllati vs. placebo che avevano indagato questa relazione, pubblicati tra il 2009 e il 2019, per un totale di 101.642 pazienti (45.594 randomizzati a placebo e 56.048 a trattamento attivo.

I 38 trial utilizzati per la successiva metanalisi avevano utilizzato farmaci diversi anti-OP – bisfosfonati, denosumab, SERM, analoghi dell’ormone paratiroideo, odanacatib, romosozumab e zoledronato.

Dai risultati ottenuti non è emersa l’esistenza di un’associazione significativa tra il farmaco anti-OP utilizzato e la mortalità per tutte le cause (RR=0,98; IC95%=0,91-1,05; p=0,56).nè si sono avute evidenze di un’eterogeneità delle associazioni con la mortalità in relazione al tipo di farmaco utilizzato.

Focalizzando l’attenzione sui bisfosfonati in toto, e su acido zoledronico in particolare, anche l’analisi limitata ai 21 trial clinici condotti con questa classe di farmaci non è stata in grado di dimostrare l’esistenza di un’associazione significativa del trattamento con la mortalità per tutte le cause (RR=0,95; IC95%=0,86-1,04; p=0,17).

Quanto ai 6 trial con zoledronato identificati con la ricerca sistematica di letteratuta, il risultato è stato praticamente sovrapponibile a quello ottenuto con la classe di bisfosfonati in toto (RR=0,88; IC95%= 0,68-1,13; p=0,31), per quanto, in questo caso, vi siano state evidenze di eterogeneità dei risultati.

Cause di difformità della nuova metanalisi con gli studi precedenti
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come “l’obiettivo primario del trattamento dei pazienti con farmaci anti-OP sia quello di ridurre il rischio di fratture (e, dunque, il dolore e la disabilità ad esse associato) ma che non si possa escludere che la prevenzione delle fratture possa accompagnarsi anche ad una riduzione della mortalità elevata osservata ad esse ascrivibile”.

Nel sottolineare la differenza con le metanalisi precedentemente pubblicate sull’argomento, è stato ricordato come la metanalisi appena pubblicata comprenda un campione di pazienti molto più ampio e un numero elevato di trial clinici più recenti rispetto ad una metanalisi pubblicata nel 2010 sullo stesso argomento, che aveva osservato una riduzione della mortalità pari al 10% nei pazienti trattati con farmaci anti-OP (2). Non solo: la nuova metanalisi ha analizzato regimi di trattamento farmacologico differenti, come pure trial clinici di durata uguale o superiore a 3 anni.

La nuova metanalisi, inoltre, differisce da una metanalisi più recente di 61 trial clinici sull’impiego di bisfosfonati (3), che, aveva riportato, come quella del 2010, una riduzione della mortalità (-10%), anche se i ricercatori hanno subito tenuto a puntualizzare che, sul totale di questi studi, ben 32 erano trial clinici sul cancro e solo 22 sul trattamento dell’OP, oltre ad avere incluso trial clinici mancanti del gruppo placebo.

“E’ possibile – argomentano i ricercatori – che le associazioni tra l’impiego di farmaci anti-OP e la riduzione della mortalità, osservate negli studi precedentemente pubblicati e sopra citati, siano da ascrivere ad altri fattori confondenti non misurati: ad esempio, non si può escludere che i pazienti di questi studi, che avevano assunto farmaci anti-OP, presentassero condizioni di salute e stili alimentari e legati all’attività fisica migliori rispetto a quelli nei quali non è stata osservata una riduzione della mortalità”.

Riassumendo
“Per quanto questa metanalisi non suffraghi l’esistenza di un’associazione tra l’impiego di farmaci anti-OP e la riduzione della mortalità complessiva per cause diverse dalla sola riduzione del rischio fratturativo – scrivono gli autori nelle conclusioni del lavoro – non si può escludere la possibilità che la riduzione del rischio fratturativo possa essere associata con la riduzione della mortalità dovuta a quelle fratture”.

Ciò premesso, “l’impiego di farmaci anti-OP – aggiungono - dovrebbe essere raccomandato esclusivamente per la riduzione del rischio fratturativo, in accordo con le linee guida”.

Quanto all’impiego di zoledronato, in ragione dell’eterogeneità degli studi identificati, sarebbe auspicabile la messa a punto di trial aggiuntivi per chiarire se il trattamento con questo farmaco riduca la mortalità.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Cummings SR, et al. Association Between Drug Treatments for Patients With Osteoporosis and Overall Mortality Rates JAMA Intern Med. 2019;doi:10.1001/jamainternmed.2019.2779.
Leggi

2) Bolland MJ et al. Effect of osteoporosis treatment on mortality: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95 (3):1174-1181. doi:10.1210/jc.2009-0852

3) Kranenburg G et al. Bisphosphonates for cardiovascular risk reduction: a systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis. 2016;252:106-115. doi:10.1016/j.
atherosclerosis.2016.06.039