Ortopedia e Reumatologia

Osteoporosi post-menopausale, promossa safety denosumab anche nel lungo termine

Sono stati pubblicati online sulla rivista Lancet Diabetes and Endocrinology (1) i dati relativi alla fase di estensione in aperto dello studio FREEDOM sull'impiego di denosumab in donne affette da osteoporosi in post-menopausa. I risultati sono confortanti in quanto dimostrano che il farmaco, utilizzato a lungo termine (10 anni), rispetto ai 3 anni canonici dei trial registrativi sui farmaci anti-OP, non si associa ad un incremento del rischio di eventi avversi.

Sono stati pubblicati online sulla rivista Lancet Diabetes and Endocrinology (1) i dati relativi alla fase di estensione in aperto dello studio FREEDOM sull'impiego di denosumab in donne affette da osteoporosi in post-menopausa.

I risultati sono confortanti in quanto dimostrano che il farmaco, utilizzato a lungo termine (10 anni), rispetto ai 3 anni canonici dei trial registrativi sui farmaci anti-OP, non si associa ad un incremento del rischio di eventi avversi.

Razionale dello studio
L'osteoporosi (OP), caratterizzata da un progressivo incremento, associato all'età, della fragilità ossea e del rischio di frattura, rappresenta una condizione cronica che richiede spesso molti anni di trattamento.

I dati sulla safety e sull'efficacia dei farmaci provengono dai trial clinici registrativi, generalmente tarati per avere una durata temporale compresa tra i 2 e i 3 anni.

I risultati di questi trial, tuttavia, non possono essere necessariamente estrapolati a periodi di trattamento più lunghi. Inoltre, non si può escludere che l'incidenza di eventi avversi (AE) da questi rilevata non possa aumentare ulteriormente, sia in conseguenza dell'invecchiamento che dell'esposizione cumulativa ai farmaci, come non si può neanche ipotizzare che gli effetti benefici del farmaco possano mantenersi tali per un tempo indefinito.

Nel trial FREEDOM, avente una durata prevista di 3 anni, era stato osservato come pazienti affette da OP in post-menopausa mostrassero una riduzione dei marker di turnover osseo, un incremento di densità minerale ossea (DMO) e un numero inferiore di fratture vertebrali, fratture di femore e fratture non vertebrali a seguito dell'impiego di denosumab 60 mg sottocute a cadenza semestrale, rispetto a placebo.

Obiettivo della fase di estensione in aperto del trial è stato quello di verificare se l'efficacia e la sicurezza del farmaco fossero mantenute anche nel lungo termine.

Disegno dello studio
I criteri di eleggibilità per la fase di estensione dello studio includevano l’aver terminato la prima fase dello studio e di non avere perso più di una dose del farmaco o placebo nella fase precedente e di non aver ricevuto altri farmaci anti osteoporosi.

Tutte le donne arruolate nella fase di estensione dello studio hanno ricevuto denosumab open label alla dose di 60 mg ogni sei mesi. Le donne che avevano ricevuto il placebo nella prima fase dello studio sono state trattate con denosumab per un periodo complessivo di sette anni, mentre quelle trattate con il farmaco anche nella fase precedente hanno ricevuto denosumab per un periodo totale di dieci anni. Delle 4.550 partecipanti arruolate nella fase di estensione dello studio, 2.626 hanno completato il trattamento.

Risultati principali
L'incidenza di eventi avversi (AE) corretta in base agli anni di esposizione al farmaco si è drasticamente ridotta, passando da 165,3 a 95,9 per 100 partecipanti/anni, mentre quella degli AE seri è risultata sostanzialmente stabile nel tempo (da 11,5 a 14,4 per 100 partecipanti/anni).

Nei sette anni di estensione sono stati osservati 13 casi di osteonecrosi della mandibola (7 nel gruppo trattato con denosumab a lungo termine e 6 casi nel gruppo inizialmente trattato con placebo) e due eventi di frattura femorale atipica (uno per ciascun gruppo). Nessuno di questi eventi si era verificato nei primi tre anni di studio.

I tassi di nuove fratture vertebrali e non vertebrali è rimasto pressochè simile durante il periodo di estensione in aperto del trial rispetto a quello osservato nei pazienti allocati ab initio a trattamento con denosumab nel corso del trial.

In ragione dell'assenza di un gruppo placebo nella fase di estensione dello studio, i ricercatori hanno utilizzato un metodo di simulazione per stimare il tasso di fratture atteso nei pazienti inizialmente allocati a gruppo placebo nel corso dei primi 3 anni di trial. In questo modo hanno calcolato che il tasso di fratture era anche più ridotto rispetto a quello atteso nel gruppo placebo virtuale.

Le pazienti in trattamento a lungo termine con denosumab hanno mostrato un miglioramento della densità minerale ossea nell’intero periodo di studio pari al 21,7% in corrispondenza della zona lombare della colonna vertebrale, del 9,2% a livello dell’anca, del 9% a livello del collo femorale e del 2',7% a livello del terzo distale del radio rispetto al basale nello studio iniziale.

Nel gruppo inizialmente allocato a placebo, invece, gli incrementi percentuali di DMO sono stati pari, rispettivamente, al 16,5%, al 7,4%, al 7,1% e al 2,3%.

Limiti e implicazioni dello studio
In un editoriale di accompagnamento al lavoro (2), l'estensore del commento ha stimmatizzato il ricorso ad un gruppo placebo virtuale, ritenendo tale opzione non propriamente ideale. Inoltre, l'autrice dell'editoriale ha sottolineato come, dai dati disponibili, emerga come l'osteonecrosi della mandibola possa aumentare con la durata della terapia con denosumab, pur notando come il rischio assoluto rimanga comunque basso, a livelli di incidenza, aggiustata in base agli anni di esposizione al farmaco, pari a 5,2 per 10.000 pazienti/anno nel corso dello studio.

Sulla base di queste osservazioni, aggiunge l'autrice dell'editoriale, i medici dovrebbero sospendere la somministrazione del farmaco nei pazienti con problematiche odontoiatriche gravi, tenendo presente, però, che in concomitanza con la sospensione di denosumab sarebbe opportuno passare ad altro trattamento per l'OP, in quanto l'interruzione di denosumab potrebbe portare ad un rapido depauperamento osseo e ad un innalzamento del rischio di fratture vertebrali.

Ciò detto, i risultati della fase di estensione dello studio di fase III FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every six Months) hanno dimostrato che il farmaco è sicuro anche a distanza di dieci anni, con un’incidenza di eventi avversi consistente per tutta la durata dello studio e con una ridotta incidenza di fratture. Inoltre, le donne trattate con il farmaco hanno continuato a mostrare un aumento della densità minerale ossea per tutta la durata dello studio.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Bone HG et al. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension. Lancet 2017; e-pub ahead-of-print
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2) Compston J. Safety of long-term denosumab therapy for osteoporosis. Lancet 2017; e-pub ahead-of-print
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