Osteoporosi post-menopausale, romosozumab efficace e sicuro in Fase III

I dati dello studio di Fase III (FRAME), presentati ad Atlanta in occasione del congresso annuale ASBMR e contemporaneamente pubblicati su NEJM, hanno documentato l'efficacia di romosozumab (primo anticorpo monoclonale anti-sclerostina) nel ridurre in modo significativo e sicuro l'incidenza di nuove fratture vertebrali in donne affette da osteoporosi in post-menopausa sia a 12 che a 24 mesi dall'inizio del trattamento (endpoint co-primari). Lo studio ha documentato, inoltre, l'efficacia del farmaco anche su altri endpoint secondari previsti (riduzione a 12 mesi fratture cliniche, riduzione rischio fratture non-vertebrali a 12 mesi, incrementi densità minerale ossea a 12 e a 24 mesi).

Con un comunicato stampa congiunto, UCB e Amgen hanno annunciato i risultati dello studio FRAME (FRActure study in postmenopausal woMen with ostEoporosis), di Fase III, in base ai quali romosozumab, molecola attualmente in fase di sperimentazione, ha ridotto in modo significativo l'incidenza di nuove fratture vertebrali in donne affette da osteoporosi in post-menopausa sia a 12 che a 24 mesi dall'inizio del trattamento (endpoint co-primari dello studio).

I risultati del trial di Fase III, il primo a valutare la riduzione del rischio di frattura già ad un anno come endpoint primario, sono stati pubblicati su NEJM (1) e simultaneamente presentati in una sessione orale del congresso annuale dell'ASBMR (the American Society for Bone Mineral Research), che si conclude oggi ad Atlanta, negli USA.

“Stando ad alcuni dati disponibili, ancora oggi solo una donna su 5 che sperimenta una frattura da OP inizia una terapia farmacologica per il trattamento della patologia (2), nonostante sia noto che queste pazienti abbiano un rischio doppio di andare incontro a nuovo evento fratturativo (3) – ha ricordato al congresso Felicia Cosman (sperimentatrice principale del trial FRAME e docente presso la Columbia University College of Physician and Surgeons di New York)”.

“I risultati dello studio FRAME – aggiunge la prof.ssa Cosman – dimostrano come romosozumab, in forza del suo duplice effetto – incremento della formazione ossea e riduzione dei processi di riassorbimento osseo – abbia la capacità di ridurre il rischio di nuove fratture vertebrali e cliniche entro il primo anno di trattamento, oltre a migliorare il contenuto di massa ossea, con benefici sostenuti anche dopo transizione al trattamento con denosumab. Il nuovo farmaco, pertanto, sembra rispondere alle criticità di trattamento tipiche dei pazienti a rischio elevato di frattura”.

Informazioni su romosozumab
Romosozumab (AMG 785/CDP7851), primo anticorpo monoclonale anti-sclerostina, frutto della ricerca congiunta Amgen e UCB, è un farmaco in grado di aumentare la formazione ossea. Si somministra per via sottocutanea con una sola somministrazione al mese.

La sclerostina è una glicoproteina codificata dal gene SOST e secreta dagli osteociti che ha il compito di inibire l’attività degli osteoblasti, le cellule deputate alla produzione di osso. Di conseguenza, bloccare la sclerostina determina un aumento della neoformazione ossea.

Pazienti con un deficit genetico di sclerostina o con delezione del gene SOST –che codifica per la sclerostina- hanno un’elevata massa ossea che si traduce in resistenza alle fratture.

L’espressione del gene SOST è limitata al tessuto scheletrico e ciò rende l’inibizione della sclerostina un target farmacologico particolarmente attraente nell’ottica di limitare i potenziali effetti off-target del farmaco inibitore.

Disegno dello studio FRAME
Lo studio FRAME è un trial di fase III multicentrico, internazionale, randomizzato, controllato vs placebo, in doppio cieco, a gruppo paralleli, allestito allo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento con romosozumab in donne in post-menopausa affette da OP.

Lo studio è parte del programma di sviluppo clinico di fase III del romosozumab, ed è uno dei due studi condotti in più di 10mila pazienti (l’altro è lo studio STRUCTURE, di cui abbiamo già riferito a settembre), che hanno valutato l’effetto del farmaco sulla riduzione delle fratture rispetto al placebo o ad altri farmaci.

FRAME ha valutato l’efficacia del trattamento con romosozumab, in confronto a placebo, nel ridurre il rischio di nuove fratture vertebrali a 12 mesi. Inoltre, lo studio ha valutato se il trattamento con romosozumab per 12 mesi, seguito dal trattamento con denosumab (un anticorpo monoclonale interamente umano diretto contro il ligando di RANK, una proteina implicata nel mantenimento della massa ossea) per altri 12 mesi, fosse efficace, rispetto al trattamento con placebo e denosumab, nel ridurre il rischio di nuove fratture vertebrali a 24 mesi.

Infine, lo studio ha valutato altri endpoint a 12 e a 24 mesi quali la riduzione del rischio di incidenza di frattura clinica (un endpoint composito di fratture sintomatiche vertebrali e non-vertebrali) e di incidenza di fratture non vertebrali (fratture esterne al rachide, esclusi i siti non considerati osteoporotici, fratture da trauma elevato o fratture patologiche).

A tal scopo, 7.180 pazienti sono state randomizzate secondo uno schema 1:1 al trattamento mensile con 210 mg di romosozumab sottocute o a placebo nella prima fase del trial, in doppio cieco, della durata di 12 mesi.

Dopo questa fase controllata vs placebo, le pazienti sono entrate nella seconda fase del trial, “in aperto”, anch’essa della durata di 12 mesi, nel corso della quale le pazienti sono state trattate con 60 mg di denosumab sottocute, a cadenza semestrale, mentre permaneva la cecità al trattamento iniziale (con romosozumab o placebo).

Risultati principali dello studio
Analizzando i risultati, è stato osservato che le donne randomizzate al trattamento con una dose mensile sottocute di romosozumab (210 mg) sperimentavano una riduzione statisticamente significativa (73%) del rischio relativo di insorgenza di nuova frattura vertebrale nel corso dei primi 12 mesi di trattamento (primo co-endpoint primario) rispetto alle pazienti in trattamento con placebo (incidenza di frattura: 0,5% vs. 1,8%, rispettivamente [p<0,001]).

In particolare, sono state documentate nuove fratture vertebrali, a 6 mesi, in 14 pazienti trattate con romosozumab e in 26 pazienti appartenenti al gruppo placebo. Tra 6 e 12 mesi, invece, sono state osservate fratture in due pazienti ulteriori, trattare con romosozumab, vs 33 pazienti ulteriori, appartenenti al gruppo placebo.

Nelle pazienti trattate con romosozumab per un anno, la riduzione del rischio fratturativo si è mantenuta fino a 24 mesi dopo che entrambi i gruppi di pazienti erano state sottoposti a switch terapeutico con denosumab (un anticorpo monoclonale interamente umano diretto contro il ligando di RANK, una proteina implicata nel mantenimento della massa ossea) nel secondo anno dall'inizio del trial;

Nello specifico, è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 75% del rischio di frattura vertebrale a 24 mesi (altro co-endpoint primario dello studio) nelle pazienti trattate inizialmente con romosozumab (e poi passate a denosumab) vs quelle trattare inizialmente con placebo (e poi passate a denosumab) (incidenza di frattura: 0,6% vs 2,5%, rispettivamente [p<0,001]).

Nel corso del secondo anno dello studio, sono state documentate nuove fratture vertebrali in 5 pazienti sottoposte a switch terapeutico romosozumab-denosumab e in 25 pazienti sottoposte a switch terapeutico placebo-denosumab.

Passando alle fratture cliniche, comprendenti tutte le fratture sintomatiche (sia quelle non vertebrali che quelle vertebrali dolorose), le pazienti in trattamento con romosozumab hanno sperimentato, a 12 mesi, una riduzione statisticamente significativa (36%) del rischio relativo di insorgenza di queste ultime (endpoint secondario) – incidenza di frattura: 1,6% vs. 2,5% [p=0,008].

E' stata documentata, invece, una riduzione del 33% del rischio relativo di frattura clinica fino a 24 mesi dopo lo switch terapeutico romosozumab-denosumab rispetto a quanto osservato nelle pazienti sottoposte a switch terapeutico placebo-denosumab (p nominale= 0,002; p aggiustato= 0,096).

Il trattamento con romosozumab ha determinato una riduzione del 25%, rispetto al placebo, del rischio di fratture non vertebrali nei primi 12 mesi di trattamento (altro endpoint secondario), anche se la riduzione del rischio non ha raggiunto la significatività statistica (incidenza di frattura: 1,6% vs. 2,1%, rispettivamente [p=0.096]).

In relazione a quest'ultimi endpoint, l'incidenza di fratture complessive nello studio è risultata inferiore all'atteso (2,1% nel gruppo placebo a 12 mesi vs un tasso atteso pari al 3,5%).

In un sottostudio che ha considerato 126 pazienti, romosozumab ha determinato un incremento della massa minerale ossea, con guadagni percentuali, rispettivamente, del 9,7% e del 4.7%, dal basale a 6 mesi, a livello della colonna lombare e dell'anca in toto, rispettivamente. A 12 mesi, il guadagno densitometrico percentuale, nelle due sedi anatomiche citate, è stato pari, rispettivamente, al 13,3% vs 6.8% (p<0,001).

La densità minerale ossea ha continuato a crescere nel gruppo romosozumab, dopo switch a denosumab, con guadagni percentuali del 17,6% e dell'8,8%, dal basale a 24 mesi, a livello della colonna lombare e dell'anca in toto, rispettivamente (p<0,001) rispetto al gruppo placebo passato a denosumab.

Infine, per quanto riguarda la safety, la percentuale di pazienti con eventi avversi (anche seri) in entrambe le fasi dello studio (fase in doppio cieco, della durata di 12 mesi e fase di 24 mesi) è risultata complessivamente bilanciata nei gruppi di trattamento.

Sono state documentate reazioni al sito di iniezione di entità lieve, nel 5,2% delle pazienti trattate con romosozumab e nel 2,9% delle pazienti appartenenti al gruppo placebo, nel corso dei primi 12 mesi dello studio.

Sono stati registrati due casi di osteonecrosi della mandibola nel gruppo trattato con romosozumab (uno pre-switch e uno post-switch terapeutico a denosumab) e un caso di frattura atipica di femore a 3 mesi dall'inizio del trattamento con romosozumab.

Riassumendo
I dati del trial FRAME hanno documentato la capacità di romosozumab, in donne in post-menopausa, di ridurre l’incidenza di nuove fratture vertebrali a 12 e a 24 mesi e di ridurre l’incidenza di quelle cliniche entro i primi 12 mesi di terapia.

I risultati di questo studio sono alla base della domanda di registrazione di questo farmaco biologico all'ente regolatorio statunitense, effettuata questa estate. A tal riguardo le aziende si sono dette disponibili a lavorare con le autorità regolatorie per rendere al più presto disponibile questa nuova opzione terapeutica ai pazienti.

Nicola Casella

Bibliografia
1. Cosman F et al. Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis. NEJM 2016; e-pub ahead-of-print
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2. Wilk A et al. Post-fracture pharmacotherapy for women with osteoporotic fracture: analysis of a managed care population in the USA. Osteoporosis Int. 2014;25(12):2777-2786.
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3. International Osteoporosis Foundation. Stop at One. One Fracture Leads to Another.
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