Osteoporosi, studio DATA-HD: con teriparatide a dosaggio elevato la combinazione teriparatide-denosumab è più efficace

Il ricorso ad una terapia di combinazione a base di teriparatide (a dosaggio elevato) e denosumab risulta associato ad un incremento della densità minerale ossea (DMO) del femore e del rachide in misura maggiore rispetto alla terapia di combinazione standard in donne in post-menopausa a rischio elevato di frattura. Queste le conclusioni di DATA-HD, un trial clinico randomizzato recentemente pubblicato su Lancet Diabetes & Endocrinology. Le implicazioni nella pratica clinica.

Il ricorso ad una terapia di combinazione a base di teriparatide (a dosaggio elevato) e denosumab risulta associato ad un incremento della densità minerale ossea (DMO) del femore e del rachide in misura maggiore rispetto alla terapia di combinazione standard in donne in post-menopausa a rischio elevato di frattura. Queste le conclusioni di DATA-HD, un trial clinico randomizzato recentemente pubblicato sulla rivista Lancet Diabetes & Endocrinology (1) che, pur con alcuni limiti, sembra aprire la strada alla personalizzazione del trattamento dell’osteoporosi (OP) nelle pazienti a rischio elevato di frattura.

Razionale dello studio: come ottimizzare il ricorso ai farmaci anabolici e catabolici
A differenza di molte altre patologie cliniche croniche legate all’età. Il trattamento dell’OP si basa ancora oggi essenzialmente su trattamenti monoterapici.

Inoltre, per quanto il ventaglio di opzioni terapeutiche nel trattamento di questa condizione clinica sia cresciuto in modo sostanziale nel corso degli ultimi due decenni, i farmaci disponibili (catabolici e anabolici) consentono il raggiungimento di incrementi della DMO o di riduzioni del tasso di fratture non vertebrali piuttosto modesti.

“I farmaci per l’osteoporosi (OP) innalzano i livelli di DMO e riducono in modo non rilevante il tasso di frattura, mentre non sono in grado di ripristinare totalmente l’integrità scheletrica nella maggior parte delle pazienti con malattia avanzata – ricordano gli autori dello studio nell’introduzione al lavoro”.

Non solo: l’impiego dei farmaci anabolici è limitato a 24 mesi da parte degli enti regolatori, mentre i farmaci antiriassorbitivi sono anch’essi utilizzati, normalmente, per periodi di tempo limitati.

“Di qui – spiegano i ricercatori – la necessità di implementare regimi di trattamento in grado di ripristinare in modo rapido e totale la robustezza ossea nelle pazienti con OP significativa”.

Obiettivi dello studio
In origine, lo studio DATA aveva dimostrato che denosumab, con la co-somministrazione di teriparatide, era in grado di inibire in modo pressochè totale i processi di riassorbimento osseo associati a teriparatide, assicurando, però, il mantenimento dei processi di rimodellamento osseo. I dosaggi utilizzati in quello studio erano pari, rispettivamente, a 20 µg/die di teriparatide e a 60 mg di denosumab a cadenza semestrale.

Lo studio aveva dimostrato come il ricorso a questo regime di somministrazione combinata fosse in grado di indurre incrementi della DMO a livello del rachide e del femore di entità e rapidità superiori a quelli raggiungibili con ciascuno dei due farmaci da soli o con un altro agente farmacologico disponibile.

Su queste premesse, i ricercatori hanno voluto vagliare la correttezza dell’ipotesi secondo la quale, combinando denosumab con uno stimolo anabolico di maggior entità, si è in grado di determinare una separazione tra i processi di riassorbimento e di formazione ossea di entità maggiore, con conseguente recupero più ampio e rapido di massa ossea rispetto a quanto osservato nello studio DATA con il regime di trattamento originario.

Disegno dello studio
Lo studio ha incluso 69 donne inizialmente randomizzate al trattamento con teriparatide a dosaggio raddoppiato (40 µg/die) o uguale a quello standard approvato dalla FDA (20 µg/die) per 9 mesi. Dal 3 al 15esimo mese dall’inizio del trattamento con teriparatide, inoltre, tutte le pazienti reclutate sono state trattate anche con denosumab (60 mg sottocute, a cadenza semestrale).

Per la nuova analisi sull’impiego di teriparatide a dosaggio elevato, era richiesto come criterio di inclusione che le donne dello studio fossero a rischio elevato di frattura, sulla base di un T-score al di sotto di 2,5 deviazioni standard rispetto al range di normalità, oppure al di sotto di 2 deviazioni standard e l’aggiunta di una storia pregressa di frattura di fragilità.
Le partecipanti allo studio avevano un’età media di 67 anni ed erano in maggioranza di etnia Caucasica. Un totale di pazienti compreso tra il 50% e il 70% aveva avuto una frattura pregressa di fragilità, mentre nel 50-60% dei casi era stato riferito un impiego pregresso di bisfosfonati, con una durata d’impiego compresa tra i 45 e i 64 mesi.

I risultati
Al 15esimo mese dall’inizio dello studio, i pazienti trattati con dose elevata di teriparatide hanno mostrato un incremento dei livelli di DMO a livello del rachide pari al 17.5% rispetto al 9,5% osservato nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione standard (p<0,001), come pure un incremento dei livelli di DMO a livello dell’anca in toto pari al 6,1% rispetto al 3,9% osservato nell’altro gruppo (p<0,001).

Non solo: l’incremento di DMO a livello del collo femorale a 15 mesi è stato del 6,8% nel gruppo trattato con la terapia di combinazione a dosaggio raddoppiato di teriparatide rispetto al 4,3% nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione standard (p=0,039).

Nel commentare questi dati i ricercatori hanno sottolineato come “…degno di nota sia stato il fatto che la separazione tra i due gruppi si sia manifestata soprattutto tra i 9 e 15 mesi dall’inizio del trattamento con teriparatide, quando, cioè, entrambi i gruppi erano trattati allo stesso modo con denosumab da solo”. “Ciò – continuano i ricercatori – suggerisce che il trattamento pregresso con dose elevata di teriparatide ha un impatto su quanto si manifesta, in termini di DMO, tra il nono e il 15esimo mese”.

Da ultimo, considerando altri outcome di efficacia, è emerso, dalla valutazione della DMO volumetrica, misurata mediante TAC quantitativa, che la variazione della densità trabecolare ossea a livello del rachide è risultata due volte più elevata nel gruppo di pazienti sottoposte a dosaggio elevato di teriparatide (32% vs. 13%), mentre la variazione di densità ossea volumetrica a livello dell’anca in toto è stata pari al 3,6% vs. 3% e quella del collo femorale è stata pari al 5,2% vs. 1,4%.

Invece, per quanto riguarda i marker di turnover osseo, dopo un periodo iniziale di 3 mesi di teriparatide, i livelli di osteocalcina sono aumentati del 254% nel gruppo a dosaggio elevato vs. 140% nel gruppo a dosaggio standard, mentre i livelli P1NP sono cresciuti del 402% nel primo gruppo vs. 153% del secondo. Il riassorbimento osseo, invece, è cresciuto del 159% vs. 84%.

A 15 mesi, infine, i marker di turnover osseo sono stati soppressi in maniera analoga nei due gruppi e non sono stato documentati casi di ipercalcemia.

I commenti allo studio 
Nel recensire i risultati dello studio, l’estensore dell’editoriale di accompagnamento al lavoro (2) ha sottolineato come DATA-HD suffraghi le recenti linee guida dell’Endocrine Society Usa che raccomandano di classificare i pazienti con OP in base al loro rischio di frattura per determinare la terapia più appropriata.

“Il trial – continua l’editorialista – indica la possibilità di ridefinire il trattamento nei pazienti con OP a rischio elevato di frattura e di personalizzare la terapia per questi pazienti al di là dell’approccio standard comunemente utilizzato (basato sull’impiego di bisfosfonati).

NC

Bibliografia
1) Tsai JN et al. Combination denosumab and high dose teriparatide for postmenopausal osteoporosis (DATA-HD): a randomised, controlled phase 4 trial. Lancet 2019
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2) Khosla S. Personalising osteoporosis treatment for patients at high risk of fracture. Lancet 2019
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