Osteoporosi, transizione bisfosfonati-romosozumab vincente in Fase III

Romosozumab potrebbe rappresentare un'efficace opzione di trattamento nei pazienti a rischio aumentato di frattura, già in terapia con bisfosfonati (BSF) orali.
Questo il responso proveniente da STRUCTURE, un trial di recente pubblicazione su the Lancet, che potrebbe cambiare nel prossimo futuro le decisioni cliniche di trattamento dei pazienti con rischio elevato di frattura.

Romosozumab potrebbe rappresentare un'efficace opzione di trattamento nei pazienti a rischio aumentato di frattura, già in terapia con bisfosfonati (BSF) orali.
Questo il responso proveniente da STRUCTURE, un trial di recente pubblicazione su the Lancet, che potrebbe cambiare nel prossimo futuro le decisioni cliniche di trattamento dei pazienti con rischio elevato di frattura.

Background dello studio
I BSF rappresentano l'opzione di trattamento di prima linea dei pazienti affetti da osteoporosi (OP) in ragione della loro acclarata efficacia, della lunga esperienza d'impiego e di considerazioni di carattere farmacoecomico, si legge nell'introduzione allo studio.

“Nei pazienti che non rispondono in maniera sufficientemente adeguata a questa classe di farmaci – scrivono gli autori – come quelli con densità minerale ossea ridotta in modo persistente o come quelli che vanno incontro a frattura durante la terapia, è ormai prassi comune passare, mediante swich terapeutico, a trattamento con un agente anabolico”.

Nella pratica – continuano i ricercatori – l'impiego di agenti anabolici, come teriparatide, è frequentemente riservato a pazienti con rischio fratturativo molto elevato (es: due o più fratture prevalenti) o in quelli precedentemente esposti a terapia con BSF. Ciò detto, alcuni dati suggeriscono che il beneficio clinico di teriparatide possa essere ridotto nei pazienti che provengono da un trattamento pregresso con BSF rispetto a quelli naive ai BSF”.

Informazioni su romosozumab e obiettivi dello studio
Romosozumab (AMG 785/CDP7851) è il primo anticorpo monoclonale anti-sclerostina, un farmaco in grado di aumentare la formazione ossea inibendo l’attività osteoblastica indotta dagli osteociti.  Si somministra per via sottocutanea con una sola somministrazione al mese.

La sclerostina è una una glicoproteina codificata dal gene SOST e secreta dagli osteociti che ha il compito di inibire l’attività degli osteoblasti, le cellule deputate alla produzione di osso. Bloccare la sclerostina è come togliere il freno alla produzione di osso che perciò aumenta.

Pazienti con un deficit genetico di sclerostina o con delezione del gene SOST –che codifica per la sclerostina- hanno un'elevata massa ossea e un'aumentata forza ossea che si traduce in resistenza alle fratture. L’espressione del gene SOST è limitata al tessuto scheletrico e ciò rende l'inibizione della sclerostina un target farmacologico particolarmente attraente nell'ottica di limitare i potenziali effetti off-target del farmaco inibitore. 

Obiettivo del trial è stato quello, pertanto, di mettere a confronto gli effetti del trattamento per 12 mesi con romosozumab vs teriparatide sulla densità minerale ossea in donne in post-menopausa già sottoposte a trattamento pregresso con BSF.

Disegno dello studio e risultati principali
STRUCTURE, un trial internazionale di fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto, controllato vs. gruppo attivo,  ha reclutato pazienti affette da OP in post-menopausa (età: >55 anni - <90 anni), già sottoposte a trattamento pregresso per almeno 3 anni prima dello screening con un BSF orale e a terapia con alendronato l'anno precedente l'inclusione nello studio. Le pazienti, reclutate in 46 centri dislocati a livello globale (Nord-America, America Latina, Europa) con un T score densitometrico a livello dell'anca in toto, del collo femorale o della colonna lombare pari almeno, o inferiore, a -2,5, sono state randomizzate a trattamento, secondo uno schema 1:1, con 210 mg di romosozumab sottocute, in monosomministrazione mensile, o con teriparatide (20 μg in monosomministrazione giornaliera).

L'endpoint primario dello studio era rappresentato dalla variazione percentuale, rispetto al basale, della DMO per unità areale, calcolata mediante esame DEXA a livello dell'anca in toto fino a 12 mesi (media di 6 e 12 mesi).

Su 436 pazienti inizialmente randomizzate al trattamento, 206 di questi, trattate con romosozumab, e 209 trattate con teriparatide, sono stati incluse nell'analisi di efficacia primaria.

Nel corso dei 12 mesi di durata dello studio, la variazione media percentuale della DMO a livello dell'anca in toto è stata pari al 2,6% nel gruppo romosozumab e a -0,6% nel gruppo teriparatide (differenza tra gruppi= 3,2%; p<0,0001).

Quanto alla safety, l'incidenza totale di eventi avversi (AE) è stata generalmente equilibrata tra i 2 bracci di trattamento. 

Gli AE più frequentemente registrati sono stati la nasofaringite (28 pazienti [13%] su 218 nel gruppo romosozumab vs 22 [10%] su 214 nel gruppo teriparatide), l'ipercalcemia (due [<1%] vs 22 [10%]), e l'artralgia (22 [10%] vs 13 [6%]). 

AE seri sono stati documentati in 17 (8%) pazienti del gruppo romosozumab e in 23 pazienti (11%) del gruppo teriparatide: nessuno di questi, comunque, è stato giudicato come legato al trattamento.

Implicazioni dello studio
Ad oggi, lo studio STRUCTURE è il primo ampio trial randomizzato di Fase III ad aver messo direttamente a confronto gli effetti di romosozumab e di teraparatide sulla DMO, il turnover osseo e la stima della robustezza ossea in donne affette da OP post-menopausale precedentemente trattate con BSF orali.

I risultati di questo trial mostrano come il trattamento per 12 mesi con romosozumab determini miglioramenti dei valori di DMO e della robustezza ossea dell'anca rispetto a quanto osservato con teraparatide e come l'inibitore della sclerostina risulti ben tollerato in questa popolazione di pazienti.

NC

Bibliografia
Langdahl BL et al. Romosozumab (sclerostin monoclonal antibody) versus teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis transitioning from oral bisphosphonate therapy: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017 Jul 26. pii: S0140-6736(17)31613-6. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31613-6. [Epub ahead of print] 
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