Secondo la Food and Drug Administration (Fda) i pazienti con osteoporosi in trattamento con bifosfonati dovrebbero essere rivalutati dal medico dopo 3-5 anni di terapia per decidere se continuare il trattamento oppure no. La presa di posizione dell’agenzia è espressa in un articolo pubblicato il 9 maggio sul New England Journal of Medicine (Nejm), a firma di quattro ricercatori del Center for Drug Evaluation and Research dell’Fda di Silver Spring.

Pronta la risposta dell'American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), che dice al sua al proposito in un lavoro pubblicato sul numero di maggio del Journal of Bone and Mineral Research, organo ufficiale della società, in cui si esprime un punto di vista non così distante. L’ASBMR sottolinea, infatti, che, alla luce della scarsità di dati disponibili sull’efficacia anti-fratturativa a lungo termine delle terapie per l’osteoporosi, si può raccomandare ai medici di rivalutare periodicamente i rischi e i benefici della continuazione della terapia rispetto a quelli di una sua sospensione o di strategie alternative di trattamento.

L’articolo sul Nejm dei tecnici dell’Fda riassume i risultati di una rivalutazione effettuata dall’ente dell’utilità della continuazione di una terapia prolungata con bifosfonati. Tutti i bifosfonati approvati per il trattamento dell’osteoporosi hanno dimostrato la loro efficacia nella prevenzione delle fratture in trial registrativi durati 3-4 anni. Tuttavia, la durata ottimale della terapia è molto controversa, specie da quando ci sono state segnalazioni post-marketing di eventi avversi rari, ma gravi, come fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola e tumore all’esofago durante un trattamento di lunga durata con questi agenti. Da qui, la decisione dell’Fda di rivedere tutti i dati disponibili sull’argomento.

La review ha riguardato le estensioni a lungo termine di tre studi registrativi – FLEX, HORIZON-PFT, e VERT-MN – durati complessivamente tra i 6 e i 10 anni, condotti su donne in postmenopausa che presentavano fratture o bassi T score (- 1,5 o più bassi) al basale.

Tra gli speriemntatori dello studio FLEX c’è anche Dennis Black, dell’Università della California di San Francisco, che pure firma con altri autori un articolo sul tema, dal titolo eloquente (“Continuare il trattamento con bifosfonati per l’osteoporosi – per chi e per quanrto tempo?”), sullo stesso numero del Nejm, a corredo di quello degli esperti Fda.

Lo studio FLEX è un trial randomizzato sull’alendronato, durato globalmente 10 anni (5 nella prima fase e 5 in quella di estensione) e i cui risultati finali sono stati pubblicati nel 2006 su JAMA. "Il nostro lavoro suggerisce che, anche dopo 5 anni di terapia, se la densità ossea è abbastanza bassa i pazienti sono ancora ad alto rischio di ulteriori fratture vertebrali, rischio che probabilmente diminuisce continuando il trattamento" ha spiegato Black. Tuttavia, ha sottolineato l’autore, "qualsiasi riduzione del rischio di frattura della colonna vertebrale dovrà essere soppesata con un aumento, possibile ma sconosciuto, di effetti collaterali tra cui le fratture atipiche del femore".

“È stabilito chiaramente che un trattamento con bisfosfonati per 3-5 anni è utile per ridurre le fratture, specie nelle donne con bassa densità ossea, tuttavia non si sa con certezza se sia utile continuare oltre per abbassare ulteriormente il rischio” ha aggiunto il ricercatore.

Nella prima fase dello studio FLEX, Black e gli altri autori hanno confrontato alendronato con un placebo su un totale di 6.459 donne, trattate per un massimo di 5 anni. Il trial ha evidenziato un minor rischio di fratture vertebrali, all’anca e di altre ossa importanti nel gruppo in trattamento attivo, portando all’approvazione dell’alendronato da parte dell’Fda nel 1997.

Nell’estensione dello studio, 1.099 delle donne che avevano assunto alendronato per una media di 5 anni nella prima parte, sono stati assegnati in modo casuale al trattamento per altri 5 anni con alendronato o un placebo. Quelle che hanno continuato a prendere il bifosfonato hanno mostrato un minor rischio di fratture vertebrali rispetto ai controlli, ma nessuna differenza nel rischio di fratture non vertebrali e dell'anca.

Nell’ultimo articolo sul Nejm, Black e gli altri autori fanno anche notare che per altri bisfosfonati mancano dati a lungo termine e concludono il loro commento scrivendo che non tutti gli agenti sono uguali, per cui le raccomandazioni sull’eventuale interruzione del trattamento devono essere specifiche per ciascun farmaco. Perciò, concludono, occorre fare ulteriori studi, anche per stabilire come monitorare i pazienti dopo la sospensione del farmaco e quando sia il caso di ricominciare eventualmente la terapia antifratturativa.

Sulla necessità di andare avanti con la ricerca insistono anche i ricercatori dell’Fda, concludendo che “ulteriori studi sui rischi e benefici del trattamento prolungato con bifosfonati e la sorveglianza sul rischio di fratture dopo la sua sospensione saranno essenziali per stabilire quale sia il regime migliore di trattamento per ogni singolo paziente con l’osteoporosi”.

L’ASBMR afferma invece che, per la stragrande maggioranza dei pazienti, i bifosfonati sono un'arma importante contro i problemi causati da osteoporosi e che i benefici del trattamento con questi farmaci superano i rischi. Tuttavia, anche la società scientifica esorta i medici a considerare ogni paziente singolarmente, dato che la durata ottimale della terapia con bifosfonati non è stata stabilità con chiarezza e deve essere considerata caso per caso.

I pazienti in cui rischio di frattura è stato chiaramente ridotto dai bisfosfonati potrebbero essere candidati per la sospensione del farmaco, sostiene l’ASBMR. Tuttavia, i soggetti che dopo 3-5 anni di terapia con questi agenti hanno ancora un rischio elevato di frattura possono decidere di continuarla, perché i rischi insiti nella sua interruzione potrebbero non essere la soluzione migliore per loro. Per i pazienti ad alto rischio ci sono invece dati robusti che indicano come i bifosfonati restino molto utili nella prevenzione delle fratture da osteoporosi.

In ogni caso – su questo c’è pieno accordo tra ASBMR ed Fda – c’è bisogno di nuovi studi per aiutare medici e pazienti a decidere cosa fare, perché sull’argomento ci sono ancora importanti lacune conoscitive. In particolare, sono necessari dati più conclusivi sulla sicurezza e l'efficacia dell’assunzione dei bifosfonati per più 3-5 anni e sulla risposta delle ossa all’interruzione del trattamento.

Inoltre, dice la società scientifica, i medici hanno bisogno di più indicazioni su come monitorare e trattare i pazienti che hanno smesso di prendere i bifosfonati e occorrono dati sulla variabilità della risposta alla sospensione della terapia a seconda dell’agente utilizzato. Queste e altre priorità di ricerca sono delineate con chiarezza nell’articolo pubblicato sul numero del Journal of Bone and Mineral Research e l’ASBMR ritiene che su di esse dovrebbero focalizzarsi i prossimi studi sull’osteoporosi.

M. Whitaker, et al. Bisphosphonates for Osteoporosis — Where Do We Go from Here? New Eng J Med. 2012; doi 10.1056/NEJMp1202619.
leggi

D.M. Black, et al . Continuing Bisphosphonate Treatment for Osteoporosis — For Whom and for How Long? New Eng J Med. 2012; doi 10.1056/NEJMp1202623).
leggi

S. Boonen, et al. Postmenopausal osteoporosis treatment with antiresorptives: Effects of discontinuation or long‐term continuation on bone turnover and fracture risk—a perspective. JBMR 2012; doi 10.1002/jbmr.1570.
leggi