Ortopedia e Reumatologia

Reumatologia: metotressato a dose ridotta, rispetto a idrossiclorochina, innalza il rischio di eventi avversi nei pazienti anziani con nefropatia cronica

I pazienti anziani con malattia renale cronica (CKD) che iniziano un trattamento con metotrexato a basso dosaggio piuttosto che con idrossiclorochina presentano rischi maggiori di eventi avversi gravi, quali la mielosoppressione e gli effetti pneumotossici. Queste le conclusioni di uno studio Usa recentemente pubblicato su Jama Network Open. Questi farmaci, come è noto, sono comunemente prescritti per il trattamento dell'artrite reumatoide, del lupus eritematoso sistemico, della dermatomiosite, della dermatite atopica o dell'eczema, della sclerosi sistemica e della psoriasi.

I pazienti anziani con malattia renale cronica (CKD) che iniziano un trattamento con metotrexato a basso dosaggio piuttosto che con idrossiclorochina presentano rischi maggiori di eventi avversi gravi, quali la mielosoppressione e gli effetti pneumotossici.  Queste le conclusioni di uno studio Usa recentemente pubblicato su Jama Network Open. Questi farmaci, come è noto, sono comunemente prescritti per il trattamento dell'artrite reumatoide, del lupus eritematoso sistemico, della dermatomiosite, della dermatite atopica o dell’eczema, della sclerosi sistemica e della psoriasi.

Razionale e obiettivi dello studio
Il metotrexato a basso dosaggio è un DMARDcs utilizzato principalmente per il trattamento dell'artrite reumatoide e della psoriasi. Viene anche prescritto come immunomodulatore per i pazienti affetti da malattia di Crohn. La dose abituale di metotrexato per queste condizioni è compresa tra 5 e 25 mg/settimana e, occasionalmente, la dose massima settimanale viene aumentata a 35 mg/settimana.

Il metotrexato a basso dosaggio viene anche prescritto off-label per la dermatomiosite, l'eczema, il lupus eritematoso sistemico e la sclerosi sistemica. Il farmaco viene eliminato principalmente dai reni, con l'80%-90% dell’escreto che rimane immutato nelle urine.

Per evitare effetti tossici, le monografie dei prodotti e le linee guida per la prescrizione raccomandano di iniziare il metotrexato ad una dose bassa nei pazienti con malattia renale cronica (CKD). Tra gli eventi avversi gravi associati all'uso di metotrexato a basso dosaggio abbiamo la mielosoppressione, le infezioni gravi e gli effetti epatotossici. Sebbene questi rischi siano stati riportati in diversi studi clinici randomizzati, sono limitate, tuttavia, le informazioni relative alla possibile amplificazione di questi rischinei pazienti con CKD.

Di qui  uno studio basato sulla popolazione per esaminare il rischio di eventi avversi gravi negli anziani con CKD che hanno iniziato ad utilizzare il metotrexato a basso dosaggio. L'obiettivo primario era quello di valutare il rischio a 90 giorni di una visita ospedaliera con mielosoppressione, sepsi, effetti pneumotossici o epatotossici negli anziani con CKD che avevano iniziato il trattamento con metotrexato a 5-35 mg/settimana rispetto a quelli che avevano iniziato un trattamento con idrossiclorochina (200-400 mg/d).

L'obiettivo secondario era quello di esaminare separatamente il rischio di effetti tossici nei pazienti con CKD che iniziavano un trattamento con 2 diverse dosi di metotrexato (da 5 a <15 mg/settimana e da 15 a 35 mg/settimana) rispetto a quelli che iniziavano un trattamento con idrossiclorochina.

Disegno dello studio e risultati principali
Mediante tecnica del propensity score matching, i ricercatori hanno incrociato i dati relativi a 2309 nuovi utilizzatori di metotrexato alla dose di 5-35 mg/settimana con quelli relativi a 2309 nuovi utilizzatori di idrossiclorochina alla dose di 200-400 mg/d. I pazienti avevano un'età pari o superiore a 66 anni e una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 60 mL/min/1,73 m2, ma non erano in dialisi.

Dall’analisi dei dati è emerso che il gruppo di pazienti trattati con metotrexato a basso dosaggio aveva un rischio significativamente innalzato di 2,1 volte di raggiungere l'outcome primario composito rispetto al gruppo trattato con idrossiclorochina.

Nello specifico, l’outcome primario composito si è verificato nel 3,55% dei pazienti del gruppo metotrexato contro l'1,73% dei pazienti del gruppo idrossiclorochina.

Dalle analisi secondarie, inoltre, è emerso che il metotrexato a basso dosaggio era significativamente associato ad un innalzamento del rischio di 4,4 e 2,3 volte di visita in ospedale, rispettivamente per mielosoppressione o effetti pneumotossici.

Gli utilizzatori di metotrexato sottoposti a trattamento con una dosaggio compreso da 15 a 35 mg/settimana presentavano un rischio più elevato di raggiungere l'outcome primario. I rischi aumentavano anche con valori di eGFR più bassi. Il metotrexato viene eliminato principalmente dai reni. I pazienti con un eGFR inferiore a 45 mL/min/1,73 m2 che assumevano metotrexato presentavano un rischio significativamente aumentato di 2,8 volte di raggiungere l’outcome primario composito rispetto al gruppo trattato con idrossiclorochina.

Per ogni 28 adulti anziani con un eGFR inferiore a 45 mL/min/1,73 m2 che iniziavano il trattamento con metotrexato a basso dosaggio rispetto all'idrossiclorochina, 1 paziente è stato ricoverato in ospedale con un evento avverso grave, hanno riferito gli investigatori.

Implicazioni dello studio
In conclusione, lo studio ha dimostrato che, tra i pazienti anziani con CKD, il rischio di eventi avversi gravi a 90 giorni è più elevato tra coloro che iniziano un trattamento con metotrexato a basso dosaggio rispetto a quelli che iniziano un trattamento con idrossiclorochina.

Pertanto, i pazienti con CKD che iniziano il trattamento con metotrexato a basso dosaggio devono essere sottoposti a sorveglianza attiva, compreso il ricorso agli esami del sangue e alle radiografie del torace, da eseguire regolarmente per monitorare i segni di mielosoppressione, infezione, effetti epatotossici e pneumotossici.

I rischi derivanti dall’impiego di metotrexato a basso dosaggio nei pazienti con CKD devono essere bilanciati rispetto ai benefici.

Pertano, aggiungono i ricercatori, se tali risultati saranno replicati, si raccomanda di migliorare e aggiornare le monografie dei prodotti e le linee guida per la prescrizione.
La Food and Drug Administration statunitense e Health Canada dovrebbero anche prendere in considerazione l'emissione di appositi box warning per informare i medici prescrittori dei risultati dello studio.

Nicola Casella

Bibliografia
Muanda FT et al. Low-dose methotrexate and serious adverse events among older adults with chronic kidney disease. JAMA Netw Open. Published online November 27, 2023. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.45132
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