Rituximab efficace contro la sindrome di Churg-Strauss

Rituximab potrebbe rappresentare un'opzione terapeutica efficace e sicura in alternativa alla terapia standard, riducendo (ma non eliminando del tutto) il ricorso ai glucocorticoidi (GC). Queste le conclusioni principali di uno studio pubblicato sulla rivista Annals of Rheumatic Diseases.

Rituximab potrebbe rappresentare un'opzione terapeutica efficace e sicura in alternativa alla terapia standard, riducendo (ma non eliminando del tutto) il ricorso ai glucocorticoidi (GC).

Queste le conclusioni principali di uno studio pubblicato sulla rivista Annals of Rheumatic Diseases.

Cenni sulla sindrome di Churg-Strauss
La granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA), conosciuta anche come Sindrome di Churg-Strauss, è una vasculite sistemica dei piccoli vasi che colpisce 10-15 persone su un milione. E’ una patologia infiammatoria sistemica caratterizzata dalla presenza di asma bronchiale, aumento consistente di eosinofili circolanti, ma anche da rinosinusite cronica e infiltrati polmonari fugaci, interessamento del sistema nervoso periferico, della cute, del cuore, dei reni e del tratto gastroenterico. La EGPA è dovuta a una disregolazione del sistema immunitario caratterizzata da un alterato rapporto tra linfociti T ed eosinofili. Questi ultimi risultano pertanto aumentati di numero, attivati e soprattutto in grado di raggiungere gli organi bersaglio e provocare il danno mediante la liberazione di proteine citotossiche.
La EGPA è classificata tra le cosidette vasculiti sistemiche ANCA-associate, anche se la  positività agli ANCA è presente  solo nel 30-40% dei pazienti.

Razionale dello studio
“Le raccomandazioni EULAR suggeriscono una combinazione di GC e di infusioni di ciclofosfamide (CYC) per il trattamento delle vasculisti sistemiche di piccolo e medio calibro, inclusa L'EGPA – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro. - I pazienti con malattia severa e caratteristiche prognostiche sfavorevoli potrebbero necessitare di trattamenti con CYC di più lunga durata per controllare l'attività di malattia e ridurre il tasso di recidive”.

“Tuttavia – continuano – anche nei pazienti con caratteristiche prognostiche più favorevoli, il trattamento con GC, da solo, non è efficace in modi ottimale in ragione degli elevati dosaggi richiesti e del tasso elevato di recidive di malattia”.

Rituximab (RTX) è un anticorpo monoclonale che agisce sulle cellule B del sistema immunitario e che viene utilizzato per il trattamento di diversi disordini autoimmuni.
Il farmaco si lega in modo specifico all'antigene CD20, una proteina che si ritrova normalmente sulla superficie dei linfociti B. Il bersaglio terapeutico di questo farmaco è dunque diverso da quello tipico dei farmaci anti-TNF.

RTX presenta indicazioni al trattamento della granulomatosi con poliangite (GPA) e delle poliangiti microscopiche (MPA) sia in Europa che negli USA.

I pazienti con  EGPA erano stati esclusi dagli studi registrativi per le indicazioni sopra riportate e non esisteva, fino ad ora, un trial randomizzato e controllato sull'impiego di RTX nella EGPA, nonostante alcuni risultati positivi a favore di questa indicazione, provenienti da piccole casistiche cliniche condotte in pazienti con EGPA refrattaria agli stanrdard di trattamento o recidivante.

“L'interleuchina 5 (IL-5) gioca un ruolo centrale nella stimolazione e nella maturazione degli eosinofili, che contribuiscono ai processi patogenetici che sottendono l'EGPA – ricordano gli autori – Pertanto, l'attivazione dei linfociti T dipendente dalle cellule B, con conseguente produzione di IL-5 potrebbe rappresentare un possibile meccanismo d'azione di RTX nell'EGPA.
Obiettivo del nuovo studio, pertanto, è stato quello di riportare l'esperienza di impiego di RTX nell'EGPA in 4 centri specializzati per la cura delle vasculiti, dislocati in Europa e negli USA, includendo la risposta al trattamento con RTX e gli eventi avversi (AE) registrati nel corso del primo anno di infusione iniziale del farmaco.

Risultati dello studio
E' stata condotta una collezione standardizzata dei dati provenienti dai pazienti inclusi nello studio, sottoposti a trattamento singolo o a cicli ripetuti di trattamento con RTX. Tra i dati raccolti vi sono stati quelli relativi all'attività di malattia e all'incidenza di eventi avversi (AE) sia al momento del trattamento iniziale che a distanza di 6 e 12 mesi.

La remissione era considerata come raggiunta se il punteggio BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) era pari a zero. La risposta parziale al trattamento, invece, era raggiunta se vi era una riduzione  ≥50% del punteggio BVAS rispetto alle condizioni iniziali.

Dei 41 pazienti (21 donne) con sindrome di Churg-Strauss trattati con RTX tra il 2003 e il 2013, 15 (37%) erano refrattari al trattamento standard, 21 (51%) avevano malattia recidivante e 5 (12%) erano affetti da malattia di nuova insorgenza.

Diciannove pazienti sono stati sottoposti a trattamento singolo e 22 a cicli ripetuti di trattamento con RTX per prevenire le recidive di malattia.
I risultati a 6 mesi hanno documentato un miglioramento del quadro clinico nell'83% dei pazienti reclutati nello studio. Di questi, il 34% era in remissione mentre il 49% dei pazienti è andato incontro a risposta parziale al trattamento.

I risultati a 12 mesi hanno mostrato, invece, che il 49% dei pazienti era andato incontro a remissione di malattia, mentre il 39% ha sperimentato una risposta parziale al trattamento.
Le dosi di prednisolone si sono ridotte in tutti i pazienti a 6 e a 12 mesi.

Tuttavia, solo il 6% dei pazienti ha completamente interrotto il trattamento con prednisolone alla fine del periodo di osservazione, a suggerire come il RTX, in questo set di pazienti, non elimini del tutto la necessità di utilizzo dei GC.

“Ciò – ricordano gli autori – è in contrasto con quanto osservato nei pazienti con GPA e MPA, trattati con RTX in presenza di malattia recidivante, nei quali il trattamento con GC è stato definitivamente abbandonato dopo 24 mesi”.

RTX, inoltre, ha determinato un miglioramento del quadro clinico nella maggior parte dei pazienti ANCA negativi, anche se è risultato più efficace in quelli ANCA positivi, alla luce dei tassi di remissione osservati.

“Sul totale dei casi di EGPA trattati con RTX – evidenziano gli autori – 15/21 (71%) erano ANCA positivi e 6/21 (29%) erano ANCA negativi. (…) L'assenza di anticorpi ANCA, pertanto, non dovrebbe rappresentare una barriera all'impiego del RTX nel trattamento della sindrome di Churg-Strauss”.
  
Infine, per quanto riguarda la safety,  sono stati documentati 31 AE in 21/41 (51%) pazienti trattati per un totale di 79 cicli di RTX.

Gli AE più comuni sono stati rappresentati dalle infezioni e dalle reazioni allergiche.
Nello specifico, sono stati registrati 15 episodi di infezioni in 14 pazienti. Di queste, 6 erano severe: infezioni toraciche (3), infezioni del tratto respiratorio (2) e pielonefrite (1).


Riassumendo
RTX rappresenta un'alternativa sicura ed efficace alla terapia standard nella cura di EGPA, sia nelle forme refrattarie che in quelle recidivanti di malattia. L'efficacia del trattamento è particolarmente elevata nei pazienti ANCA-positivi e anche in quelli di nuova diagnosi nei quali i tradizionali farmaci citotossici sono controindicati.

“Tuttavia  - concludono gli autori -il trattamento non consente di abbandonare del tutto il ricorso ai GC e sono necessari nuovi studi che ne verifichino l'efficacia a lungo termine e un possibile impiego come terapia di mantenimento”.

NC

Bibliografia
Mohammad AJ et al. Rituximab for the Treatment of Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis (Churg–Strauss). Ann Rheum Dis. 2016;75(2):396-401. 
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