Romosozumab, buoni risultati dai trial FRAME e ARCH. Safety cardiovascolare da chiarire

Due studi, FRAME e ARCH, dimostrano l'efficacia del romosozumab nel trattamento dell'osteoporosi. I due studi sono stati presentati al congresso annuale dell'American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2017 e il trial ARCH (Active-Controlled Fracture Study in Postmenopausal Women With Osteoporosis at High Risk) è stato in contemporanea pubblicato sul New England Journal of Medicine. In uno dei due trial è però emerso un problema di sicurezza cardiovascolare che ha portato l'FDA a rifiutare l'approvazione del farmaco nel mese di luglio e che andrà a breve chiarito.

Due studi, FRAME e ARCH, dimostrano l'efficacia del romosozumab nel trattamento dell'osteoporosi. I due studi sono stati presentati al congresso annuale dell’American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2017 e il trial ARCH (Active-Controlled Fracture Study in Postmenopausal Women With Osteoporosis at High Risk) è stato in contemporanea pubblicato sul New England Journal of Medicine. In uno dei due trial è però emerso un problema di sicurezza cardiovascolare che ha portato l’FDA a rifiutare l'approvazione del farmaco nel mese di luglio e che andrà a breve chiarito.

Romosozumab è un anticorpo monoclonale che lega la sclerostina, aumenta la formazione dell'osso e diminuisce il riassorbimento attraverso l'inibizione del percorso di segnalazione Wnt.
Nello studio FRAME, si è verificata una riduzione del 66% di nuove fratture vertebrali tra i pazienti trattati con romosozumab seguiti da denosumab e nel trial ARCH è stata evidenziata una riduzione del 48% del rischio relativo di nuove fratture vertebrali tra i pazienti trattati con romosozumab seguito da alendronato.

“Romosozumab è altamente efficace. Tutti noi che studiamo le problematiche delle ossa vorremmo che ci fossero più terapie", ha sottolineato il prof. Kenneth G Saag, MD, professore di medicina nella divisione di immunologia clinica e reumatologia presso la University of Alabama at Birmingham.

Adesso bisognerà capire se davvero c’è un alert sulla sicurezza cardiovascolare poiché inficerebbe sulla candidabilità di alcuni pazienti a questo trattamento.

Studio FRAME
In questo studio sono state all’inizio reclutate 7.180 donne, randomizzate a romosozumab, 210 mg sottocutanea o a placebo ogni mese per 1 anno, seguite da denosumab 60 mg sottocutanea ogni 6 mesi per 36 mesi.

I partecipanti allo studio FRAME hanno un'età media di 71 anni. I punteggi T medi nella colonna vertebrale e nell'anca erano rispettivamente -2,7 e -2,5. Al basale, il 18,5% aveva fratture vertebrali prevalenti e il 22% aveva una storia di fratture non vertebrali. La prima fase di 12 mesi è stata completata dall'89% delle pazienti, la fase di 24 mesi dall'84% e la fase di 36 mesi dall'80%.

Alla riunione ASBMR 2016, sono stati presentati i dati di 12 mesi, che mostravano una riduzione del rischio relativo del 73% di nuove fratture vertebrali tra le donne che avevano ricevuto romosozumab rispetto a quelle che avevano assunto a placebo. E’ stata anche evidenziata una riduzione del 33% delle fratture cliniche e una diminuzione del 25% delle fratture non vertebrali.

Dopo 24 mesi sono state osservate nuove fratture vertebrali nello 0,6% del gruppo romosozumab rispetto al 2,5% del gruppo placebo, inferiore del 75%.
A 36 mesi l'aumento della densità minerale ossea lombare (BMD) era del 18,1% nel gruppo romosozumab/denosumab rispetto al 7,5% nel gruppo placebo/denosumab, per una differenza statisticamente significativa del 10,5% della BMD della colonna lombare.

Anche dopo 36 mesi, l'aumento della BMD totale dell'anca era del 9,4% nel gruppo romosozumab/denosumab rispetto al 4,2% nel gruppo placebo/denosumab, per una differenza del 5,2%. Nuove fratture vertebrali sono state riportate nel 2,8% del gruppo placebo/denosumab rispetto all'1% del gruppo romosozumab/denosumab, per una riduzione relativa del rischio del 66% (p <0,001).

E’ stata anche evidenziata una riduzione del 27% del rischio di fratture cliniche (p=0,004), del 21% di fratture non vertebrali (p=0,039), del 27% di fratture non vertebrali maggiori (p=0,015) e del 30% delle  principali fratture osteoporotiche (p=0,006).
Gli eventi avversi sono stati generalmente equilibrati tra i gruppi. A 24 mesi si è verificato un caso di osteonecrosi della mascella e una frattura femorale atipica nel gruppo romosozumab rispetto al placebo in cui non ci sono stati questi episodi e un ulteriore caso di osteonecrosi sempre nel gruppo romosozumab. Nessun ulteriore caso è stato visto al timepoint dei 36 mesi.

A 12 mesi, sono stati segnalati gravi eventi cardiovascolari nell'1,1% dei pazienti trattati con placebo e nell'1,2% dei pazienti con romosozumab, mentre dopo 24 mesi i valori erano rispettivamente del 2,2% e del 2,3%.

A 12 mesi, sono stati riportati decessi per cause cardiovascolari nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo e nello 0,5% nei pazienti romosozumab, percentuali che salivano allo 0,8% e 0,9% a 24 mesi.
Non è stata segnalata alcuna differenza negli eventi cardiovascolari tra i gruppi a 36 mesi.

Studio ARCH
Lo studio ARCH ha incluso 4.093 donne la cui età media era 74 anni e il cui punteggio T medio dell'anca era -2.8.
I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere 210 mg di romosozumab sottocutanea una volta al mese o 70 mg di alendronato per via orale una volta alla settimana per 12 mesi. Successivamente, tutti i pazienti hanno ricevuto alendronato a rilascio in aperto, 70 mg una volta al mese per 24 mesi.

Nuove fratture vertebrali sono state osservate nell'11,9% del gruppo alendronato/alendronato e nel 6,2% del gruppo romosozumab/alendronato per 24 mesi, per una riduzione del rischio del 48% (p<0,001), mentre nuove fratture cliniche si sono verificate nel 13% e 9,7%, rispettivamente, per una riduzione del rischio relativo del 27% (p<0,001).

Per le fratture non vertebrali,  i tassi t erano rispettivamente del 10,6% e dell'8,7%, rappresentando una riduzione relativa del rischio del 19% (p=0,040).
"Vale la pena notare che il romosozumab ha avuto performance superiori a un farmaco efficace; in grandi metanalisi, alendronato è stato dimostrato ridurre costantemente le fratture vertebrali, non vertebrali e dell'anca, fino al 50% dei pazienti con osteoporosi ", hanno scritto nel lavoro gli autori. Inoltre, sono stati osservati incrementi significativamente maggiori di BMD a entrambi i mesi 12 e 24 nel gruppo romosozumab rispetto al solo alendronato.

Durante lo studio in aperto, sei pazienti hanno presentato fratture femorali atipiche, due pazienti del gruppo romosozumab e quattro nel gruppo alendronato e due (uno di ciascun gruppo) hanno avuto osteonecrosi della mascella.

Gli eventi gravi cardiovascolari hanno avuto un'incidenza a 12 mesi del 2,5% nel gruppo romosozumab e 1,9% nel gruppo alendronato. Gli eventi ischemici cardiaci si sono verificati nello 0,8% del gruppo romosozumab e nello 0,3% del gruppo alendronato al mese 12 e nell'1,5% del gruppo romosozumab/alendronato e nell'1% del gruppo alendronato/alendronato al mese 24.

"Non esiste una chiara spiegazione per il problema della sicurezza, e ci sono una serie di ipotesi ", ha sottolineato il prof. Saag. "È possibile che questo sia legato al farmaco, c'è una certa plausibilità biologica per l'associazione. La sclerostina è espressa costitutivamente nell'aorta ed è regolata dalla calcificazione vascolare e valvolare. La funzione della sclerostina nella vascolarizzazione è sconosciuta". È anche possibile che l'alendronato possa avere effetti protettivi sugli eventi cardiovascolari, secondo alcuni dati osservazionali. Tuttavia, due meta-analisi non hanno mostrato effetti protettivi, per cui è ancora tutto da dimostrare.

Lewiecki E, et al "Continued fracture risk reduction after 12 months of romosozumab followed by denosumab through 36 months in the phase 3 FRAME (FRActure study in postmenopausal woMen with ostEoporosis) extension" ASBMR 2017; Abstract 1071.

Saag K, et al "A randomized alendronate-controlled trial of romosozumab: results of the phase 3 ARCH study (Active-contRolled fraCture study in postmenopausal women with osteoporosis at High risk)" ASBMR 2017; Abstract LB-1162.

Source Reference: Saag KG, et al "Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis" N Engl J Med 2017;DOI:10.1056/NEJMoa1708322.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28892457