Risultati decisamente incoraggianti quelli emersi dal primo studio di Fase II condotto con romosozumab, appena pubblicati in questo inizio d’anno dal The New England Journal of Medicine (1). Nel recupero della massa ossea, il farmaco è risultato nettamente superiore ad alendronato e teriparatide.

Romosozumab (AMG 785/CDP7851) è un anticorpo monoclonale anti-sclerostina, per sua natura in grado di aumentare la formazione ossea inibendo l’attività osteoblastica indotta dagli osteociti.

Originariamente scoperto da Celltech, società poi acquisita da Ucb, il farmaco è sviluppato congiuntamente da quest’ultima e da Amgen, con la quale la stessa Celltech nel 2002 aveva siglato una partnership.

Secondo i ricercatori dell’Oregon Osteoporosis Center (Portland), il nuovo trattamento biotecnologico si sarebbe dimostrato efficace e sicuro nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale a qualunque dose e intervallo di somministrazione.

In particolare, romosozumab 210 mg/mese si è distinto nell’aumentare la densità ossea a livello della colonna lombare, con +11,3% di variazione rispetto al baseline, contro -0,1% osservato nel gruppo assegnato a placebo, +4,1% per il gruppo che riceveva alendronato  e +7,1% per i pazienti sottoposti a teriparatide.

In seguito all’assunzione di rosomozumab, anche la massa minerale ossea di anca totale e collo del femore era risultata statisticamente più elevata, i marcatori di formazione ossea aumentati in maniera rapida e transitoria, ed il riassorbimento significativamente ridotto rispetto a quanto osservato negli altri gruppi di trattamento.

Vediamo adesso nel dettaglio in cosa consisteva lo studio.

Con il supporto di Amgen e UCB Pharma, gli sperimentatori hanno condotto uno studio di Fase II multicentrico, internazionale, randomizzato, controllato verso placebo, alendronato e teriparatide, basato su un totale di 8 gruppi paralleli di studio. Tale studio era volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di romosozumab in 419 donne in post-menopausa, con età compresa fra i 55 e gli 85 anni, con punteggi T della densità minerale ossea inferiori a –2,0 a livello della colonna lombare, di anca totale o collo del femore, e con punteggio totale uguale o superiore a –3,5 per tutti e tre i siti.

I partecipanti avevano ricevuto romosozumab per via sottocutanea mensilmente (alle dosi di 70, 140 o 210 mg) o ogni 3 mesi (140 o 210 mg), erano stati assegnati al placebo oppure ai bracci di studio in aperto, che prevedevano la somministrazione di alendronato orale (70 mg/settimana) o teriparatide per via sottocutanea (20 μg/giorno).

Obiettivo primario era la variazione percentuale di densità minerale ossea a livello lombare rispetto al baseline, dopo 12 mesi di trattamento.
Gli obiettivi secondari includevano invece la variazione percentuale della densità minerale ossea di anca e collo del femore, nonché i marcatori di turnover dell’osso.

Com’è noto, l’osteoporosi è caratterizzata da una ridotta massa ossea, unita a difetti nella micro architettura, in grado di ridurre la forza dell’osso e aumentare, di conseguenza, il rischio di fratture.
Ad oggi i farmaci indicati nel trattamento dell’osteoporosi, aumentando la densità minerale, contrastano il riassorbimento osseo e prevengono la progressione di danni strutturali, ma non sono in grado di ripristinare la struttura ossea.

Le ricerche condotte negli ultimi anni hanno indicato la sclerostina - una glicoproteina codificata dal gene SOST e secreta dagli osteociti - come responsabile della regolazione dei processi che sottostanno alla formazione dell’osso, impedendo la proliferazione e la corretta funzionalità degli osteoblasti. Da ciò si deduce l’efficacia dell’anticorpo diretto contro questo bersaglio, sviluppato non soltanto per ridurre il riassorbimento osseo ma anche, e soprattutto, per stimolarne la formazione.

Il presente studio conferma i risultati della precedente Fase I, in cui una singola iniezione era stata sufficiente a dimostrare la capacità di romosozumab di stimolare la formazione ossea, ridurne il riassorbimento ed aumentarne la densità minerale (2).

“Le variazioni dei marcatori di rimodellamento osseo osservate con romosozumab” – spiegano il Dr. McClung e colleghi – “contrastano con gli effetti dei bisfosfonati e degli inibitori del RANKL, che riducono sia i marcatori del riassorbimento che quelli della formazione dell’osso.”  E aggiungono ancora che tali marcatori “differiscono per la risposta all’ormone paratiroideo, con il quale l’iniziale aumento della formazione ossea è seguito da un aumento dei marcatori del riassorbimento”.

Gli autori concludono che romosozumab induce dunque un equilibrio fortemente positivo degli effetti divergenti su formazione e riassorbimento osseo, determinando la rapida e ampia risposta osservata in termini di aumento della densità minerale ossea.

Oltre a mostrare un profilo di efficacia favorevole, in Fase II rosomozumab ha anche soddisfatto le aspettative di ricercatori e pazienti sotto il profilo della sicurezza.

Gli eventi avversi osservati nei vari gruppi di trattamento erano sovrapponibili, con l’eccezione di alcune reazioni al sito di iniezione di debole entità, osservate con più frequenza nel gruppo trattato con rosomozumab (12% dei partecipanti, indipendentemente dal dosaggio) rispetto a quello assegnato al placebo (4%) o agli altri trattamenti (2% sia per alendronato che per teriparatide).
In ogni caso, gli eventi avversi più comunemente riferiti per rosomozumab includevano infezioni di lieve entità a carico delle vie aeree superiori, dolore dorso-lombare e articolare, cefalea. Nessuna di queste reazioni aveva tuttavia determinato la sospensione del trattamento o l’uscita dallo studio.

Attualmente rosomozumab è oggetto di uno studio di Fase III, I cui risultati saranno disponibili a partire dal 2015.

"Siamo incoraggiati dai risultati emersi in favore del profilo di efficacia e sicurezza e guardiamo con fiducia ai risultati che giungeranno dallo studio clinico globale di Fase III attualmente in corso” - dichiara il Prof. Dr. Iris Loew-Friedrich, chief medical officer di UCB Pharma.

Francesca Sernissi

Riferimenti
1.    McClung MR, Grauer A, Boonen S, Bolognese MA, Brown JP, Diez-Perez A, Langdahl BL, Reginster JY, Zanchetta JR, Wasserman SM, Katz L, Maddox J, Yang YC, Libanati C, Bone HG. Romosozumab in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density. N Engl J Med. 2014 Jan 1.
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2.    Padhi D, Jang G, Stouch B, Fang L, Posvar E. Single-dose, placebo-controlled, randomized study of AMG 785, a sclerostina monoclonal antibody. J Bone Miner Res 2011;26:19-26.