Sclerosi sistemica, nintedanib rallenta la perdita di funzionalità polmonare in trial fase 3 #EULAR2019

Ortopedia e Reumatologia

In pazienti con malattia polmonare interstiziale (ILD) associata a sclerosi sistemica (SSc), il tasso annuale di declino della capacità vitale forzata (FVC), un indice di misurazione della funzionalità polmonare, si riduce fin quasi del 50% a seguito del trattamento con nintedanib, un inibitore di tirosin chinasi già approvato nella terapia della fibrosi polmonare idiopatica, rispetto al placebo. Questo il messaggio principale proveniente dallo studio SENSCIS che, a distanza di un mese dalla sua presentazione al congresso dell'American Thoracic Society, in concomitanza con la pubblicazione del trial sulla prestigiosa rivista NEJM, è stato oggetto di commenti e comunicazioni nel corso del congresso annuale EULAR, tenutosi a Madrid.

In pazienti con malattia polmonare interstiziale (ILD) associata a sclerosi sistemica (SSc), il tasso annuale di declino della capacità vitale forzata (FVC), un indice di misurazione della funzionalità polmonare, si riduce fin quasi del 50% a seguito del trattamento con nintedanib, un inibitore di tirosin chinasi già approvato nella terapia della fibrosi polmonare idiopatica, rispetto al placebo.

Questo il messaggio principale proveniente dallo studio SENSCIS (the Safety and Efficacy of Nintedanib in Systemic Sclerosis) che, a distanza di un mese dalla sua presentazione al congresso dell'American Thoracic Society, in concomitanza con la pubblicazione del trial sulla prestigiosa rivista NEJM (1), è stato oggetto di commenti e comunicazioni nel corso del congresso annuale EULAR, tenutosi a Madrid.

I risultati dello studio sono particolarmente interessanti in quanto quasi un quarto dei pazienti con  SSc sviluppa un significativo coinvolgimento polmonare entro tre anni dalla diagnosi, e quando i polmoni vengono colpiti può svilupparsi ILD, che rappresenta la principale causa di mortalità in chi è colpito da questa patologia, attualmente orfana di trattamento specifico.

Lo studio principale, in sintesi
SENSCIS è il più grande studio clinico randomizzato controllato in pazienti affetti da sclerosi sistemica, con malattia interstiziale polmonare (SSc-ILD). Lo studio ha coinvolto 576 pazienti di oltre 32 Paesi tra cui Stati Uniti, Canada, Cina, Giappone, Germania, Francia e Regno Unito. L’endpoint primario dello studio era il tasso annuo di declino della funzionalità polmonare, misurato dalla FVC (mL/anno) su un periodo di 52 settimane. Lo studio ha rilevato anche altri dati rilevanti di manifestazione della malattia e i principali endpoint secondari hanno riguardato l’ispessimento cutaneo, misurato in termini di variazione assoluta rispetto al basale con punteggio Rodnan Skin Score modificato (mRSS) e qualità di vita correlata allo stato di salute misurata dal punteggio totale del  Saint George´s Respiratory Questionnaire (SGRQ) alla settimana 52.

I criteri di arruolamento dei pazienti hanno compreso diagnosi di sclerosi sistemica (SSc) con esordio dei primi sintomi non-Raynaud entro 7 anni, malattia interstiziale polmonare (ILD) confermata dalla TAC ad alta risoluzione con fibrosi che interessava almeno il 10% dei polmoni, FVC di almeno il 40% del predetto, e capacità di diffusione polmonare (DLco) del 30–89% del predetto.

I pazienti sono stati randomizzati per ricevere nintedanib 150 mg due volte/die o placebo. È stata ammessa la partecipazione allo studio di pazienti in terapia stabile con micofenolato o metotrexate e/o prednisone sino a 10 mg/die.

Al termine delle 52 settimane di studio, i pazienti in terapia con nintedanib hanno dimostrato un tasso annuo corretto di declino della FVC (mL/anni) di -52,4 contro -93,3 dei pazienti che hanno ricevuto placebo (differenza assoluta 41,0 mL/anno: IC95%=2,9, 79; p=0,04) (fig.1 A e C). Ciò corrisponde a una differenza relativa di riduzione del declino della funzionalità polmonare del 44%, un risultato simile a quelli dello studio di Fase III INPULSIS nella Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF) (2).

Per quanto riguarda gli endpoint secondari chiave, invece, non sono state documentate differenze significative tra gruppi in relazione al punteggio mRSS e al punteggio SGRQ ad un anno [mRSS: -0,21; IC95%= -0,94, 0,53, p=0,58; SGRQ: 1,69; IC95%= -0,73, 4,12, non corretto per confronti multipli].

I risultati hanno dimostrano, inoltre, un profilo di sicurezza e tollerabilità di nintedanib simile a quello già osservato nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF)1, con diarrea come evento avverso più comune (75,7% vs. 31,6%).

I risultati di una sottoanalisi presentata al congresso EULAR (3)
Una comunicazione effettuata nel corso del congresso si è proposta di valutare l'effetto di nintedanib sul tasso annuo di declino della funzione polmonare osservato nello studio SENSCIS, previa stratificazione dei pazienti in sottogruppi pre-specificati, definiti sulla base delle caratteristiche di partenza all'arruolamento.

Nello specifico, è stato osservato l'effetto del farmaco sulla funzione polmonare in base alla presenza o meno di anticorpi anti-topoisomerasi 1, al sottotipo di SSc (diffusa o limitata) e all'impiego o meno di micofenolato.

I risultati di questa analisi pre-specificata hanno documentato la capacità di nintedanib di ridurre la progressione di ILD in un ampio spettro di pazienti con Ssc ad interessamento polmonare (fig. 2).

Tale dato è stato sottolineato anche dal prof. Marco Matucci Cerinic, Ordinario di Reumatologia all’Università degli Studi di Firenze e Direttore S.C. di Reumatologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria “Careggi”, che, nell'ambito di una intervista fatta ai nostri microfoni sul significato generale dei risultati ottenuti con nintedanib nella Ssc ad interessamento polmonare, ha ricordato come “...lo studio SENSCIS non abbia operato una limitazione nella scelta dei pazienti, ma abbia preso in considerazione tutti i pazienti affetti da Ssc, rivelandosi efficace sia nelle forme limitate che diffuse di malattia e, last but not least, in combinazione con trattamento pregresso a base di micofenolato  o MTX”.

Le implicazioni dello studio SENSCIS
I risultati di SENSCIS rappresentano una notizia incoraggiante per coloro che sono colpiti da sclerosi sistemica con malattia interstiziale polmonare (SSc-ILD), visto che, al momento, non esistono terapie specifiche approvate per questa patologia.

Il coinvolgimento polmonare, in presenza di SSc, rappresenta un aspetto cruciale nell'evoluzione della patologia, rappresentando la prima causa di morte odierna – ha ricordato ai nostri microfoni il prof. Matucci Cerinic – Inoltre, il suo impatto sulla Qol è devastante non solo per il paziente, ma anche per i suoi familiari e i caregiver, associandosi a costi enormi, sia diretti che indiretti”.

“Nintedanib sembra dare una possibilità in più per quei pazienti già refrattari alle terapie esistenti, non sostituendosi ma aggiungendosi agli stessi, sotto forma di terapia di combinazione. Inoltre, i dati disponibili ci fanno pensare di poter trattare questi pazienti anche in una fase più precoce dell'evoluzione di malattia, e non quando sono già in uno stadio di gravità avanzata”.
Il farmaco è già approvato in oltre 70 Paesi come terapia della fibrosi polmonare idiopatica (IPF). I risultati di questo studio hanno costituito la base per il deposito da parte di Boehringer Ingelheim alle Autorità Regolatorie americane (Fda) ed europea (Ema), nel primo trimestre 2019, della domanda di approvazione di nintedanib come terapia della malattia interstiziale polmonare secondaria a sclerosi sistemica (SSc-ILD).

L’Fda ha recentemente concesso la procedura accelerata d’esame (priority review) alla domanda di autorizzazione supplementare per nintedanib in pazienti con sclerosi sistemica con malattia interstiziale polmonare (SSc-ILD). 

NC

Bibliografia
1) Distler O et al. Nintedanib for Systemic Sclerosis–Associated Interstitial Lung Disease. NEJM 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1903076
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2) Richeldi L et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. NEJM 2014; 370:2071-2082
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3) Distler O et al. Nintedanib reduced decline in forced vital capacity across subgroups of patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: data from the SENSCIS trial. Abstract OP0017; EULAR 2019