Sclerosi sistemica, OK trapianto staminali ematopoietiche (previa mieloablazione), con alcune avvertenze

Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (previa mieloablazione) sembra essere più efficace di un ciclo di trattamento farmacologico convenzionale con ciclofosfamide (12 mesi) in pazienti con sclerosi sistemica (SSc) severa. Ciò, tuttavia, a scapito di un aumento della tossicità attesa. Questo il responso di uno studio multicentrico, in aperto, pubblicato su NEJM che allarga le prospettive nel trattamento di questa condizione.

Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (previa mieloablazione) sembra essere più efficace di un ciclo di trattamento farmacologico convenzionale con ciclofosfamide (12 mesi) in pazienti con sclerosi sistemica (SSc) severa. Ciò, tuttavia, a scapito di un aumento della tossicità attesa. Questo il responso di uno studio multicentrico, in aperto, pubblicato su NEJM.

Razionale dello studio
Come è noto, la SSc è una malattia autoimmune sistemica, che si caratterizza per l'elevata presenza di complicanze associate  e la mortalità (1,5 volte quella della popolazione generale). I pazienti sclerodermici vanno incontro a gravi manifestazioni della malattia interna tra cui malattia interstiziale polmonare, insufficienza cardiaca, crisi renale, e gravi patologie gastrointestinali.

Le opzioni di trattamento per questa condizione sono limitate: la ciclofosfamide, infatti, è stata a lungo utilizzata nelle forme di malattia con coinvolgimento polmonare, ma si associa a tossicità significativa, mentre il trapianto di cellule staminali ematopoietiche ha migliorato la fibrosi cutanea e la funzione polmonare, ma si associa a rischi e a costi elevati che, al momento, ne hanno frenato l'impiego negli USA.

Lo studio in questione ha valutato l'efficacia e la sicurezza di una forma differente di trapianto di cellule staminali - basata su mieloablazione (la distruzione completa delle cellule midollari del paziente) mediante radiazioni ionizzanti “total body” e successivo trapianto autologo di cellule CD34+ (cellule staminali ematopoietiche) – messa a confronto con la somministrazione standard mensile, mediante infusione (750 mg/m2), di ciclofosfamide, in un follow-up di 4,5 anni.

Disegno dello studio e risultati principali
Lo studio ha reclutato 75 pazienti provenienti da 26 centri nel periodo 2005-2011, con Ssc di durata massima quinquennale e coinvolgimento polmonare o renale.

L'endpoint primario dello studio era costituito da un punteggio composito (che non riflette né la severità che l'attività di malattia) che ha messo a confronto i partecipanti allo studio l'un l'altro sulla base di una gerarchia di caratteristiche di malattia valutate a 54 mesi: morte, sopravvivenza libera da evento (sopravvivenza senza insufficienza respiratoria, renale o cardiaca), FVC, punteggio HAQ-DI relativo alla disabilità, e punteggio cutaneo di Rodnan modificato.

Su 75 pazienti iniziali, 27 pazienti trapiantati e 19 trattati con ciclofosfamide hanno portato a termine il trial.

All'inizio dello studio, il punteggio medio cutaneo Rodnan era pari a 30 e quasi tutti erano affetti da malattia a coinvolgimento polmonare.

Passando ai risultati, l'analisi ITT (Intention-to-treat population) dell'endpoint primario a 54 mesi ha mostrato la superiorità del trapianto autologo di cellule staminali (il 67% dei 1404 confronti a coppie  ha favorito l'opzione “trapianto” mentre il 33% ha favorito l'opzione farmacologica convenzionale con ciclofosfamide, P=0,01).

Nella popolazione per-protocol (partecipanti allo studio sottoposti a trapianto o sottoposti ad un numero di trattamenti con ciclofosfamide uguale o superiore a 9), il tasso di sopravvivenza libera da eventi a 54 mesi è stato pari al 79% nel gruppo di pazienti trapiantati e al 50% in quello di pazienti sottoposti a terapia farmacologica (p=0,02).

Inoltre, anche a 72 mesi, le stime di sopravvivenza libera da eventi in base alle curve Kaplan-Meier (74% vs. 47%) e quelle sulla sopravvivenza complessiva (86% vs. 51%) hanno favorito il gruppo di pazienti sottoposti a trapianto (p=0,03 e p=0,02, rispettivamente).

Quasi il 9% dei pazienti trapiantati aveva iniziato un trattamento a base di DMARDs a 54 mesi (causa recidiva di malattia) rispetto al 44% dei pazienti trattati con ciclofosfamide (p=0,001).

“L'evidenza a favore di un miglioramento significativo del proprio stato di salute, tale da ridurre il ricorso ai DMARDs suffraga il ricorso al trapianto autologo di cellule staminali emopoitiche (nel modo sopra descritto) come un'opzione di trattamento efficace per questa malattia molto complessa          - hanno sottolineato i ricercatori nella discussione del lavoro”.

La mortalità legata al trattamento nel gruppo di pazienti trapiantati è stata pari al 3% a 54 mesi e al 6% a 72 mesi, rispetto all'assenza di eventi letali osservati nel corso del primo anno.

In un trial precedentemente condotto, invece (lo studio ASTIS, basato sul trapianto non mieloablativo, la mortalità legata al trattamento era stata pari al 10,7% solo nel primo anno (2).

Implicazioni dello studio
Nel commentare le differenze di mortalità osservate nei due studi, i ricercatori hanno affermato che la maggior mortalità osservata nel corso del primo anno nello studio ASTIS era da attribuire non solo ad alcuni fattori iniziali (come l'esclusione, nello studio più recente, di pazienti con coinvolgimento cardiaco o ipertensione arteriosa polmonare) ma anche al dosaggio più elevato di ciclofosfamide “che probabilmente è risultato più tossico per alcuni pazienti con Ssc severa, soprattutto in presenza di coinvolgimento cardiaco.

In conclusione, il trapianto autologo di cellule ematopoietiche mieloablative permette, stando ai risultati di questo studio, di conseguire benefici a lungo termine nei pazienti con Ssc, in termini di sopravvivenza libera da eventi e di quella complessiva.

“Pur dovendo tener presente della maggior tossicità ematopoietica e del rischio non quantificato di neoplasie secondarie, eventi legati all'irraggiamento total-body, tali effetti vanno soppesati alla luce dei benefici effetti del trattamento e della gravità della malattia sottostante – aggiungono i ricercatori”.

Nicola Casella

Bibliografia
Sullivan K, et al "Myeloablative autologous stem-cell transplantation for severe scleroderma" N Engl J Med 2018; 378: 35-47.
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