Successo parziale di sildenafil nella guarigione delle ulcere digitali sclerodermiche: i risultati di un trial clinico randomizzato e controllato vs placebo, pubblicato sulla rivista Annals of Rheumatic Diseases, hanno dimostrato un certo beneficio del trattamento nella guarigione delle ulcere digitali in pazienti affetti da sclerosi sistemica (Ssc), nonostante il mancato soddisfacimento dell'endpoint primario dello studio (tempo alla guarigione dell'ulcera), motivato da un'elevata risposta inaspettata nel gruppo placebo. Lo studio ha documentato, invece, una riduzione significativa del numero di ulcere digitali nel gruppo trattato con sildenafil vs. placebo all'ottava e alla dodicesima settimana di trattamento.

La sclerodermia è una malattia autoimmune sistemica, che si caratterizza per l'elevata presenza di complicanze associate  e la mortalità (1,5 volte quella della popolazione generale). I pazienti sclerodermici vanno incontro a gravi manifestazioni della malattia interna tra cui malattia interstiziale polmonare, insufficienza cardiaca, crisi renale, e gravi patologie gastrointestinali.   Di sclerodermia non si guarisce ma esistono trattamenti sintomatici in grado di rallentarne il decorso. Perchè ciò sia possibile la diagnosi precoce è di fondamentale importanza.

Uno studio di recente pubblicazione ha dimostrato, peraltro, come i pazienti affetti da SScsclerosi che hanno una storia di ulcere digitali, presentino un rischio elevato di sviluppo di ulcere ulteriori come pure di insorgenza delle gravi manifestazioni sistemiche della malattia (2).

Sildenafil è un inibitore delle fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5), l'enzima responsabile della degradazione del cGMP (guanosin monofosfato ciclico). Livelli elevati di cGMP riducono le concentrazioni intracellulari di calcio portando a conseguente rilassamento della muscolatura liscia.

“In ragione delle loro proprietà vasodilatanti, angiogeniche e anti-aggregazione piastrinica, gli inibitori della PDE-5 potrebbero avere potenzialmente un beneficio nella guarigione delle ulcere digitali – scrivono gli autori nell'introduzione al lavoro.”

La presenza di studi di piccole dimensioni, suggerenti l'esistenza di un beneficio in tal senso, ha sollecitato la messa a punto di questo nuovo trial prospettico e multicentrico, che si è proposto di valutare l'effetto di sildenafil 20 mg o placebo, somministrato 3 volte al giorno per 12 settimane, sulla guarigione di ulcere digitali sclerodermiche. L'endpoint primario era rappresentato dal tempo alla guarigione per ciascuna ulcera rilevata.

I pazienti reclutati nello studio avevano un'età media di 49 anni ed erano in preponderanza di sesso femminile (75% sul totale dei pazienti reclutati nel trial). Il tempo medio dall'insorgenza di sintomatologia diversa dal fenomeno di Raynaud era appena inferiore a 7 anni.

Il numero medio di ulcere per paziente era pari a 2,5 nel gruppo placebo e 2,1 nel gruppo trattato con sildenafil. Inoltre, quasi tutti i pazienti reclutati nello studio mostravano un'ulcera digitale di almeno 2 mm di diametro.

L'intensità del dolore percepito dal paziente era pari a 59 su scala VAS 0-100 mm nella settimana precedente l'inizio del trattamento, mentre il punteggio relativo all'indice sulla valutazione dello stato di salute in presenza di disabilità specifica era pari a 1 (Ssc HAQ-DI) e quello relativo alla condizione di disabilità della mano pari a 30 sulla scala di Cochin.

L'analisi intention-to-treat ha preso in considerazione 83 pazienti, per un totale di 192 ulcere digitali (89 nel gruppo sildenafil e 103 nel gruppo placebo).

I risultati hanno mostrato che l'hazard ratio di guarigione di ulcere digitali nei pazienti randomizzati a sildenafil, rispetto a placebo,  è stato pari a 1,33 (IC95%=0,88-2, p=0,18) in un'analisi non corretta per fattori confondenti e pari a 1,27 (IC95%= 0,85-1,89; p=0,25) in un'analisi corretta in base al numero di ulcere iniziali. Pertanto, la superiorità di sildenafil vs placebo non è stata dimostrata in relazione all'endpoint primario dello studio.

I ricercatori, però, hanno documentato un numero medio di ulcere digitali/paziente inferiore nel gruppo trattato con sildenafil rispetto al gruppo placebo, rispettivamente a 8 settimane (1,23±1,61 vs 1,79±2,40 p=0,04) e a 12 settimane (0,86±1,62 vs 1,51±2,68, p=0,01) dall'inizio del trattamento, con un conseguente tasso di guarigione più elevato nel gruppo trattato con l'inibitore della PDE5 (p=0,01 a 8 settimane e p=0,03 a 12 settimane dall'inizio del trattamento).

Anche l'analisi degli outcome secondari ha documentato un beneficio derivante dall'impiego di sildenafil, anche se non è stata raggiunta la significatività statistica.

Per esempio, nel 70,3% dei pazienti trattati con sildenafil, tutte le ulcere digitali presenti all'inizio del trial sono guarite dopo 12 settimane di trattamento rispetto al 60.5% dei pazienti trattati con placebo (OR= 1,50; IC95%= 0,52-4,37, P=0,45).

Non solo: il 67,6% dei pazienti in trattamento con sildenafil ha visto scomparire completamente le ulcere digitali a 12 settimane di trattamento rispetto al 48,7% dei pazienti del gruppo placebo (OR? 2,20; IC95%= 0,86-5,65, P=0,10).

Inoltre, nel 21,6% dei pazienti trattati con sildenafil sono comparse nuove ulcere tra la quarta e la dodicesima settimana di trattamento, a fronte del 39,5% dei pazienti trattati con placebo (OR=0,42, IC95%= 0,15-1,17, P=0,10).

Quanto alla safety, 4 pazienti sono andati incontro a complicanze: un paziente appartenente al gruppo trattato con sildenafil ha sviluppato infezione della cute e cancrena, mentre tre pazienti appartenenti al gruppo placebo sono andati incontro ad infezione della cute. Cinque pazienti trattati con sildenafil hanno interrotto la terapia assegnata per insorgenza di AE (sincope e rash cutanei) mentre 3 pazienti del gruppo placebo hanno interrotto il trattamento per edema alla gamba e cefalea.

In conclusione, i risultati di questo trial randomizzato e controllato vs placebo  non hanno dimostrato la capacità di sildenafil 20 mg tid di accorciare il tempo alla guarigione delle ulcere digitali sclerodermiche ma hanno confermato un beneficio dell'inibitore della PDE-5 in termini di riduzione significativa del numero di ulcere digitali a 8 e a 12 settimane di trattamento, da confermare in studi successivi.

Nicola Casella

1. Hachulla E et al. Efficacy of sildenafil on ischaemic digital ulcer healing in systemic sclerosis: the placebo-controlled SEDUCE study. Published Online First;  doi:10.1136/ annrheumdis-2014-207001
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