Ortopedia e Reumatologia

Sindrome antifosfolipidi nell'adulto, nuove raccomandazioni EULAR

E' stato pubblicato su ARD il primo set di linee guida per il trattamento della sindrome antifosfolipidi (APS), un raro disturbo autoimmunitario sistemico associato a formazione di coaguli sanguigni, potenzialmente letale. Le linee guida constano di 3 principi generale e di 12 raccomandazioni.

E' stato pubblicato su ARD il primo set di linee guida per il trattamento della sindrome antifosfolipidi (APS), un raro disturbo autoimmunitario sistemico associato a formazione di coaguli sanguigni, potenzialmente letale. Nota, ma meno, anche come sindrome di Hughes, l'APS è una condizione attualmente oggetto di un numero limitato di studi, peraltro poco concordanti dal punto di vista dei criteri clinici.

Di conseguenza, gli approcci al trattamento possono differire da medico a medico.

L'APS può portare a ictus, attacco cardiaco, danno renale, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, aborti frequenti o a nascita di bambini prematuri a causa di eclampsia.
Gli anticorpi antifosfolipidi (aPL) coinvolti nella sindrome possono essere di tre tipi:
- anticoagulante lupico
- anticorpi anticardiolipina
- anticorpi anti-beta 2 glicoproteina 1 (B2GP1)

L'identificazione del set di aPL coinvolto potrebbe rivelarsi utile per determinare il rischio di coaguli sanguigni e per instaurare un ciclo di trattamento appropriato.

“Esiste un'elevata variabilità di presentazione della APS nella pratica clinica – spiegano gli estensori delle linee guida nell'introduzione alle raccomandazioni vere e proprie – Ciò si spiega, in parte, con la rarità del disturbo e con il continuo avanzamento delle conoscenze in merito a diagnosi/classificazione, allo spettro clinico e alla gestione di questa condizione. Si riscontra, un'elevata eterogeneità tra gli studi attualmente disponibili in merito ai criteri di laboratorio e a quelli clinici utilizzati per definire l'APS e gli approcci di trattamento utilizzati negli ultimi 40 anni. Questi fattori rendono spesso difficile l'identificazione del miglior approccio da adottare nella pratica clinica quotidiana.

L'obiettivo di queste linee guida, pertanto, è stato quello di sviluppare delle raccomandazioni evidence-based per la prevenzione e la gestione dell'APS nell'adulto che possano essere di aiuto per informare la pratica clinica e migliorare la qualità delle cure e gli outcome dei pazienti.

Cenni sulle modalità di implementazione delle linee guida
E' stata condotta una ricerca sistematica della letteratura  sull'argomento sui principali database bibliografici biomedici, affiancata da ricerca manuale esperta. Questo processo ha portato all'identificazione di 7,534 articoli e di 15 articoli reperiti mediante ricerca manuale.

Dopo accurata review dei titoli e degli abstract. Sono stati utilizzati 670 articoli per la review propedeutica al processo di distillazione dell'evidenza e di implementazione delle raccomandazioni. Dopo ulteriore selezione, sono stati selezionati 188 articoli allo scopo e, in base all'evidenza ottenuta e all'opinione degli esperti, sono stati implementati 3 principi generali e 12 raccomandazioni.

Lasciando al lettore la disamina del documento generale, presentiamo, di seguito, l'elenco dei principi e delle raccomandazioni implementate dagli autori delle linee guida.

Principi generali
1. La stratificazione del rischio negli individui con sieropositività agli aPL dovrebbe includere la determinazione della presenza di un profilo di aPL a rischio elevato (definito dalla presenza di almeno una delle caratteristiche seguenti: posivitità multipla agli aPL, titoli di anticoagulante lupico o di aPL persistentemente elevato), storia di APS trombotica e/o ostetrica, coesistenza di altre malattie sistemiche autoimmunitarie come il LES e la presenza di fattori di rischio CV tradizionali

2. Tra le misure generali da prendere degli individui aPL-positivi vi dovrebbe essere lo screening per la presenza o la determinazione del grado di controllo dei fattori di rischio CV (cessazione fumo sigaretta; gestione dell'ipertensione, della dislipidemia e del diabete; svolgimento di attività fisica regolare) in tutti gli individui e, in particolare, in quelli con profilo aPL a rischio elevato, screening per la presenza o la valutazione della gestione dei fattori di rischio di trombosi venosa, nonché l'impiego di eparine a basso peso molecolare (LMWH) in situazioni a rischio elevato come la chirurgia, l'ospedalizzazione, l'immobilizzazione prolungata e il puerperio

3. Sono importanti per la gestione dell'APS l'educazione e il counselling dei pazienti sull'aderenza al trattamento, il monitoraggio dell'INR (International Normalized Ratio) nei pazienti trattati con warfarin, il ricorso a terapie perioperatorie “ponte” con LMWH nei pazienti in TAO (terapia anticoagulante orale), l'impiego di contraccettivi orali, la gravidanza e il periodo post-parto, la terapia sostitutiva post-menopausale e le raccomandazioni sullo stile di vita (dieta, esercizio)

Raccomandazioni di gestione e trattamento
Tromboprofilassi primaria in individui aPL positivi
1. In portatori asintomatici di aPL (che non soddisfano i criteri di classificazione APS vascolari o ostetrici), con un profilo di aPL a rischio elevato, in aggiunta o meno a fattori di rischio tradizionali, si raccomanda un trattamento profilattico con aspirina a dose ridotta (LDA= 75-100 mg/die) (Livello di evidenza: 2a; Grado Raccomandazione: B; Livello di consenso= 9,1)

2. In pazienti con LES e anamnesi negativa di trombosi o complicanze in gravidanza:
- con profilo aPL a rischio elevato è raccomandato il trattamento profilattico con LDA (Livello di evidenza: 2a; Grado Raccomandazione: B; Livello di consenso: 9,5)
- con profilo aPL a rischio ridotto potrebbe essere preso in considerazione il trattamento profilattico con LDA (Livello di evidenza: 2b; Grado Raccomandazione: C; Livello di consenso: 8,9)

3. In donne non in gravidanza, con storia di APS ostetrica (con o senza LES), si raccomanda il trattamento profilattico con LDA dopo adeguata valutazione del profilo rischio/beneficio (Livello di evidenza: 2b; Grado raccomandazione: B; Livello di consenso: 9)

Tromboprofilassi secondaria in APS
4. Nei pazienti con  APS e prima trombosi venosa:
- Si raccomanda il trattamento con warfarin con un INR target tra 2 e 3 (Livello di evidenza: 1b; Grado Raccomandazione: B; Livello di consenso: 9,9)
- Rivaroxaban non dovrebbe essere utilizzato nei pazienti con tripla positività aPL in ragione del rischio elevato di eventi ricorrenti (Livello di evidenza: 1b; Grado Raccomandazione: C). I nuovi anticoagulanti orali potrebbero essere presi in considerazione nei pazienti non in grado di raggiungere l'INR target nonostante la buona aderenza a warfarin o in quelli con cointroindicazioni al warfarin (allergia, intolleranza) (Livello di evidenza: 5; Grado Raccomandazione: D; Livello di consenso: 9,1)
- Nei pazienti con prima trombosi venosa immotivata, dovrebbe essere continuata l'anticoagulazione a lungo termine (Livello di evidenza: 2b; Grado di Raccomandazione: B; Livello di evidenza: 9,9)
- Nei pazienti con prima trombosi venosa provocata, la terapia andrebbe continuata per una durata raccomandata come nei pazienti senza APS, stando alle linee guida internazionali (Livello di evidenza: 5; Grado Raccomandazione: D). Potrebbe essere presa in considerazioone un'anticoagulazione di più lunga durata nei pazienti con profilo aPL a rischio elevato in presenza di misurazioni ripetute o di altri fattori di rischio di recidiva (Livello di evidenza: 5; Grado Raccomandazione: D)

5. Nei pazienti con APS e frequente trombosi venosa nonostante il trattamento con warfatin con un INR target compreso tra 2 e 3:
- Andrebbe presa in considerazione la ricerca, insieme a misure di councelling, sull'aderenza corretta al trattamento con  warfarin, insieme a frequente monitoraggio dei valori di INR (Livello di evidenza: 5; Grado di Raccomandazione: D; Livello di consenso; 9,6)
- Raggiunto il valore di INR target, allora potrebbe essere presa in considerazione l'aggiunta di LDA, l' incremento del target di INR a 3-4 o il passaggio a LMWH (Livello di evidenza: 4-5; Grado di Raccomandazione: D; Livello di consenso: 9,4)

6. Nei pazienti con APS e prima trombosi arteriosa:
- Si raccomanda il trattamento con warfarin in aggiunta a trattamento con sola LDA (Livello di evidenza: 2b; Grado Raccomandazione: C; Livello di consenso: 9,4)
- Si raccomanda il trattamento con warfarin con un INR target pari a 2-3 o 3-4, considerando il rischio di emorragie e di trombosi ricorrenti (Livello di evidenza: 1b; Grado Raccomandazione: B). E' possibile considerare anche il trattamento con warfarin con un INR target pari a 2-3 più LDA (Livello di evidenza: 4; Grado Raccomandazione: C; Livello di consenso: 9). Rivaroxaban non dovrebbe essere utilizzato in pazienti con tripla positività aPL ed eventi arteriosi (Livello di evidenza: 1b; Grado Raccomandazione: B). Sulla base dell'evidenza corrente, non si raccomanda l'impiego di nuovi anticoagulanti in pazienti con APS ed eventi arteriosi dovuti a rischio elevato di trombosi ricorrenti (Livello di evidenza: 5; Grado Raccomandazione: D; Livello di consenso: 9,4)

7. In pazienti con trombosi arteriose ricorrenti nonostante un trattamento adeguato con warfarin, dopo valutazione di altre cause potenziali, si può prendere in considerazione un incremento dell'INR target a 3-4, l'aggiunta di LDA o lo switch a LMWH (Livello di evidenza: 4-5; Grado Raccomandazione: D; Livello di consenso: 9,3)

APS ostetrica
8. Nelle donne con profilo aPL a rischio elevato ma anamnesi negativa di trombosi o complicanze in gravidanza (con o senza LES), dovrebbe essere preso in considerazione il trattamento con LDA (75-100 mg/die) in gravidanza (Livello di evidenza: 5; Grado Raccomandazione: D; Livello di consenso: 9,3)

9. Nelle donne con storia solo di APS ostetrica (no eventi trombotici pregressi), con o senza LES:
- con una storia di almeno 3 aborti spontanei occorsi a meno di 10 settimane di gestazione e in quelli con una storia di perdita fetale (almeno 10 settimane di gestazione), si raccomanda un trattamento di combinazione a base di LDA ed eparina a dosaggi utilizzati per la profilassi durante la gravidanza (Livello di evidenza: 2b; Grado di Raccomandazione: B; Livello di consenso: 9,6)
- con una storia di parto prematuro (<34 settimane di gestazione a causa di eclampsia i pre-eclampsia severa o con tratti di insufficienza placentare, si raccomanda il trattamento con LDA o con LDA ed eparina a dosaggi utilizzati in profilassi, considerando il rischio individuale (Livello di evidenza: 2b; Grado Raccomandazione: B; Livello di consenso: 9,5)
- con “non criteri” clinici di APS ostetrica, come la presenza di due episodi di aborto spontaneo a meno di 10 settimane di gestazione, o di parto dopo almenon 34 settimane di gestazione per pre-eclampsia severa o eclampsia, si potrebbe prendere in considerazione il trattamento con LDA da sola o in combinazione con eparina, in base al profilo di rischio individuale (Livello di evidenza: 4; Grado Raccomandazione: D; Livello di consenso: 8,9).
- Con APS ostetrica trattata con dosi profilattiche di eparina in gravidanza, dovrebbe essere presa in considerazione la continuazione di eparina a dosi profilattiche per 6 settimane dopo il parto, al fine di ridurre il rischio di trombosi materna (Livello di evidenza: 4; Grado Raccomandazione: C; Livello di consenso: 9,5)

10. Nelle dinne con “criteri” di APS ostetrica, con ricorrenti complicanze in gravidanza nonostante il trattamento di combinazione con LDA ed eparina a dosaggi profilattici, potrebbe essere preso in considerazione l'incremento del dosaggio di eparina a dose terapeutica (Livello di evidenza: 5; Grado Raccomandazione; D) o l'aggiunta di idroclorochina (Livello di evidenza: 4; Grado Raccomandazione: D) o di prednisone a dosaggio ridotto nel primo trimestre (Livello di evidenza: 4; Grado Raccomandazione: D). E' possibile prendere in considerazione l'impiego di immunoglobuline endovena in casi altamente selezionati (Livello di evidenza: 5; Grado Raccomandazione: D; Livello di consenso: 8,7)

11. Nelle donne con storia di APS trombotica, è raccomandato il trattamento di combinazione a base di LDA ed eparina a dosaggio terapeutico in gravidanza (Livello di evidenza: 4; Grado Raccomandazione: C; Livello di consenso: 9,8)

APS catastrofica (CAPS)
12. A. Si raccomandano un trattamento tempestivo delle infezione mediante uso precoce di farmaci anti-infettivi in tutti gli individui con sieropositività aPL e la minimizzazione delle interruzioni dell'anticoagulazione o di bassi livelli di INR in pazienti con APS trombotica, al fine di prevenire lo sviluppo di CAPS (Livello di evidenza: 4; Grado Raccomandazione: D; Livello di consenso: 9,6).
B. Si raccomanda la terapia di combinazione con glucocorticoidi, eparina e plasmaferesi oppure il ricorso alle immunoglobuline endovena come trattamento di prima linea dei pazienti con CAPS, in luogo dei trattamenti singoli o di altre combinazioni farmacologiche. Inoltre, dovrebbero essere trattati anche i fattori trigger (infezioni, gangrena o neoplasia) (Livello di evidenza: 5; Grado Raccomandazione: D; Livello di consenso: 9,7).
Nei pazienti con CAPS refrattaria, potrebbe essere presa in considerazione la deplezione delle cellule B (rituximab) o il ricorso a terapia di inibizione del complemento (Livello di evidenza: 4; Grado Raccomandazione: D; Livello di consenso: 9,2).


NC

Bibliografia
Tektonidou M, Andreoli L, Limper M, et al. “EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults.” Annals of Rheumatic Diseases. DOI:10.1136/annrheumdis-2019-215213
Leggi