Sindrome antisintetasica: una rete europea e Usa coordinata da un italiano

Ortopedia e Reumatologia

E' una patologia oggettivamente rara (sono poche le casistiche disponibili con più di 100 pazienti), ma lo è anche in quanto non sempre è facile da diagnosticare: è la sindrome antisintetasica, una particolare connettivite sino ad ora considerata all'interno delle miopatie infiammatorie idiopatiche. Abbiamo fatto il punto di questa condizione con il dr. Lorenzo Cavagna, reumatologo presso la Divisione di Reumatologia del Policlinico di Pavia e coordinatore del network AENEAS (American and European NEtwork of Antisynthetase Syndrome) una rete di centri reumatologici europei e Usa che si occupa di questa malattia.

E' una patologia oggettivamente rara (sono poche le casistiche disponibili con più di 100 pazienti), ma lo è anche in quanto non sempre è facile da diagnosticare: è la sindrome antisintetasica, una particolare connettivite sino ad ora considerata all’interno delle miopatie infiammatorie idiopatiche.

La presenza di network clinici e di ricerca rappresenta un fattore chiave per fare massa critica di competenze (e di pazienti) per lo sviluppo di strategie in grado di far fronte alle oggettive difficoltà poste dalle malattie rare.

L'Italia non sta a guardare alla finestra ed esistono già molti network che coinvolgono prestigiosi ricercatori italiani. Non tutti sanno, però, che, in alcuni casi, i ricercatori italiani sono essi stessi promotori di network clinici e di ricerca rivolti alle malattie rare.

E' questo proprio il caso della sindrome antisintetasica, una sindrome orfana di trattamento, oggetto di un esteso network che coinvolge centri reumatologici europei (italiani, spagnoli, tedeschi, belgi) e statunitensi, chiamato AENEAS (American and European NEtwork of Antisynthetase Syndrome) collaborative group. Il promotore di questo gruppo, che ha incominciato a muovere i primi passi all’inizio del 2014, è il dr. Lorenzo Cavagna, reumatologo presso la Divisione di Reumatologia del Policlinico si Pavia.

Specializzatosi in Reumatologia nel 1999, il dr. Cavagna è ricercatore universitario della materia presso l'Università di Pavia dal 2002 e, oltre ad essere promotore del network sopracitato, è membro di altri gruppi internazionale rivolti allo studio di malattie reumatologiche come il Lupus eritematoso sistemico e la Gotta.

Il network da lui coordinato coinvolge sino ad ora circa 30 centri reumatologici, particolarmente esperti nella diagnosi e gestione delle connettiviti complicate. Il numero dei centri coinvolti è in continua aumento, con l’obiettivo di estendere il network anche ad altre specialità mediche, come la pneumologia e la neurologia, a cui i pazienti affetti da sindrome antisintetasica possono afferire in prima battuta.

Abbiamo rivolto alcune domande al dr. Cavagna per avere ragguagli sulla patologia e le prospettive di cura.

Cosa è la sindrome antisintetasica e quali sono le sue principali caratteristiche?
La sindrome antisintetasica è una patologia decisamente trasversale nel novero delle patologie reumatologiche conosciute, caratterizzata dalla presenza di marcatori autoanticorpali estremamente specifici: gli anticorpi antisintetasi. Dal punto di vista clinico, nella maggior parte dei casi (dal 70 al 95%), si ha il riscontro di artrite, miosite e interstiziopatia polmonare. A queste manifestazioni, che rappresentano la classica triade clinica della sindrome antisintetasica, se ne aggiungono altre, assolutamente non secondarie come importanza, ma che sono documentate con una minore prevalenza (dal 30 al 60% dei casi):  il fenomeno di Raynaud - comune a molte malattie reumatologiche -, le mani da meccanico - manifestazioni cutanee molto peculiari e tipiche di questa malattia -, e la febbre – la cui presenza impone una diagnostica differenziale estremamente importante in ambito reumatologico e non solo.

Il nostro gruppo, primo fra tutti a livello mondiale, ha cercato di valutare quali fossero i pattern di presentazione  e di evoluzione di questa malattia, mai espressamente e chiaramente valutati su casistiche ampie e condivise. Il motivo che ci ha condotto a effettuare quest’analisi è che ci siamo accorti, dopo aver confrontato le differenti esperienza personali di ognuno dei vari centri coinvolti, che i pazienti affetti da questa malattia spesso giungevano in ambulatorio con un sospetto diagnostico o con una diagnosi diversa da quella finale e che spesso il quadro clinico si modificava nel corso del tempo.

Grazie alla collaborazione dei diversi partecipanti al Network, abbiamo dimostrato, pubblicando il dato su una prestigiosa rivista internazionale (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26266346), che la classica triade clinica della sindrome, pur essendo presente alla fine del follow-up in una parte rilevante dei pazienti, è molto rara all’esordio di malattia. Le differenti manifestazioni della triade quindi non si manifestano contemporaneamente, ma in maniera sfasata l'una dall'altra, anche a distanza di anni: un paziente, cioè, può presentarsi alla prima visita solo con un'artrite per poi sviluppare, successivamente, una miosite e un'interstiziopatia e vicecersa. E’ di particolare rilievo che la casistica da noi raccolta è sino ad ora la più grande mai descritta in termine di numero di pazienti valutati (oltre 200) e di lunghezza del follow-up (80 mesi di mediana).

A complicare la diagnosi differenziale nelle fasi iniziali è l'osservazione che, spesso, l'artrite della sindrome antisintetasica è assolutamente identica come caratteristiche a quella dei pazienti con artrite reumatoide (AR). Abbiamo inoltre rilevato come in questi pazienti si possa spesso riscontrare positività per il fattore reumatoide (30% circa dei casi) e/o per gli anticorpi antipeptide citrullinato ciclico (13% circa dei casi), mentre delle erosioni articolari del tutto simili a quelle rilevate nell’AR sono rilevate nel 20% circa dei pazienti. Nel complesso, questi dati rendono ancora più chiaro il concetto di come possa essere difficile la diagnostica differenziale tra AR e sindrome antisintetasica.

A livello diagnostico, dunque, la sindrome antisintetasi può essere confusa con l'AR  e, molto spesso, i pazienti si presentano in ambulatorio con una diagnosi errata di partenza. Ma allora come si fa a porre diagnosi corretta di sindrome antisintetasica?
Gli anticorpi marcatori della sindrome sono gli anticorpi antisintetasi, quindi per la diagnosi è fondamentale la loro identificazione. I più frequenti sono gli anticorpi anti-Jo-1, che sono presenti nella maggior parte degli “ENA screening tests” disponibili e utilizzati nei vari  laboratori. Il problema diagnostico nasce dal fatto che questi test non vengono sempre eseguiti e che anche se eseguiti non comprendono tutti gli anticorpi antisintetasi sino ad ora identificati, la cui ricerca, se necessaria, deve essere espressamente richiesta dal clinico al laboratorio analisi.

Il problema di una corretta diagnosi sin dall’esordio è fondamentale in questi pazienti, in particolare per quelli che esordiscono con un’artrite, che nella quasi totalità dei casi svilupperanno una miosite o, soprattutto, un’interstiziopatia polmonare. In una condizione del genere, il vantaggio per i clinici è notevole, dato che saranno in grado di programmare uno stretto follow-up volto all’identificazione e l trattamento precoce dell’interstiziopatia polmonare e della miosite, con possibili miglioramenti della prognosi dei pazienti.

E' stato anche osservato che un paziente su due affetto da sindrome antisintetasica  è positivo ad altri anticorpi anti-ENA, diversi dagli anticorpi anti Jo-1, ovvero gli anticorpi anti-Ro, associati ad altre malattie autoimmuni quali il LES e la sindrome di Sjogren. Spesso, in laboratori di primo e secondo livello, la positività agli anticorpi anti-Ro, potrebbe fermare la ricerca di altri anticorpi anti-ENA come gli anticorpi anti Jo-1, rischiando di vanificare la correttezza della diagnosi.

Quanto è frequente e che fasce di età colpisce la sindrome antisintetasica?
E’ una malattia rara, anche se verosimilmente sotto diagnosticata, che può colpire tutte le fasce d’età, dal bambino al grande anziano.  Al momento attuale non è possibile avere dati più precisi sulla sua prevalenza e sulla sua distribuzione effettiva nelle varie fasce di età.

Esistono dati relativi al trattamento di questa sindrome?
Non ci sono indicazioni condivise e standardizzate sul trattamento allo stato attuale. Esistono alcuni studi monocentrici e alcuni dati raccolti dal nostro Network, ancora grezzi,  che sembrano suggerire un effetto positivo di alcuni farmaci nel trattamento di questi pazienti. In particolare, percentuali di risposta lusinghiere sono state documentate in pazienti trattati con ciclosporina. Dati positivi ma su numeri inferiori di pazienti sono stati riportati anche con il micofenolato mofetil e la ciclofosfamide e.v.

Quanto ai farmaci biotecnologici, il rituximab sembrerebbe essere quello con la miglior risposta terapeutica, mentre i farmaci anti-TNF-alfa non appaiono essere efficaci. A sostegno della tesi dell'inefficacia dei farmaci anti-TNF nella sindrome antisintetasica vorrei ricordare come in letteratura siano descritti molti casi di pazienti con AR in cui il trattamento con farmaci anti-TNF ha indotto la comparsa di interstiziopatia polmonare o di  miosite. Analizzando meglio questi report, si scopre che spesso questi pazienti sono positivi agli anticorpi anti-Jo-1 sin dal'inizio della malattia. E' dunque possibile, pertanto, che questi pazienti, anziché essere affetti da AR, fossero in realtà già affetti da una sindrome antisintetasica che non ha fatto altro che seguire il suo normale decorso clinico, con la comparsa di miosite o di interstiziopatia polmonare nel corso del follow-up, su cui l’anti TNF alfa non è notoriamente efficace.

Dottor Cavagna, quali sono le prospettive del network da lei coordinato e cosa si aspetta nel prossimo futuro?
Le prospettive a breve termine sono quelle di ampliare il  numero di centri, reumatologici e non reumatologici, facenti riferimento a questo Network , in Europa e al di fuori dell’Europa, per aumentare la numerosità dei pazienti. Porremo molta attenzione agli Usa, che si distinguono anch’essi per l’elevatissima qualità di ricerca sull’argomento.

E' nostra intenzione, poi, condurre non solo studi retrospettivi ma anche prospettici, al fine di migliorare ulteriormente e affinare le nostre conoscenze su questa malattia così affascinante dal punto di vista scientifico. Inoltre ci proponiamo, nel giro di qualche anno, di proporre dei trial volti a stabilire il trattamento ottimale della malattia, come anche di programmare, ma siamo in fase assolutamente embrionale, studi sui processi eziopatogenetici della sindrome antisintetasica.

Si sente di fare un commento finale?
Più che un commento mi sento di dire grazie a tutti i colleghi che hanno supportato il Network. Il loro ruolo è stato, è e sarà fondamentale. Non solo per il numero di pazienti e la qualità dei dati raccolti, ma anche per i molteplici spunti e idee fornite. Sono particolarmente orgoglioso del contributo italiano, assolutamente eccezionale sotto ogni aspetto. In un momento così difficile per il nostro paese ho avuto la prova che le forze intellettuali per far alzare la testa all’Italia e che anche noi sappiamo fare, e bene, gruppo.


Nicola Casella