Ortopedia e Reumatologia

Sindrome Churg-Strauss, studio retrospettivo paneuropeo promuove mepolizumab e rituximab

L'impiego di due farmaci biologici con diverso meccanismo d'azione (mepolizumab o rituximab) sembra essere efficace nel trattamento della granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA) remittente o refrattaria, nota anche come sindrome di Churg-Strauss, stando ai risultati di uno studio retrospettivo internazionale europeo, pubblicato recentemente su Arthritis & Rheumatology.

L’impiego di due farmaci biologici con diverso meccanismo d’azione (mepolizumab o rituximab) sembra essere efficace nel trattamento della granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA) remittente o refrattaria, nota anche come sindrome di Churg-Strauss, stando ai risultati di uno studio retrospettivo internazionale europeo, pubblicato recentemente su Arthritis & Rheumatology.

Che cosa è la sindrome di Churg-Strauss
Si tratta  di una vasculite sistemica dei piccoli vasi che colpisce 10-15 persone su un milione. E’ una patologia infiammatoria sistemica caratterizzata dalla presenza di asma bronchiale, aumento consistente di eosinofili circolanti, ma anche da rinosinusite cronica e infiltrati polmonari fugaci, interessamento del sistema nervoso periferico, della cute, del cuore, dei reni e del tratto gastroenterico.  Tra i pazienti affetti da questa condizione clinica esiste anche in sottogruppo di pazienti con positività agli anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili (ANCA+).

La sindrome è dovuta a una disregolazione del sistema immunitario caratterizzata da un alterato rapporto tra linfociti T ed eosinofili. Questi ultimi risultano pertanto aumentati di numero, attivati e soprattutto in grado di raggiungere gli organi bersaglio e provocare il danno mediante la liberazione di proteine citotossiche.

Razionale e disegno dello studio
I glucocorticoidi (GC), da soli o in combinazione con gli immunosoppressori convenzionali, rimangono ancora oggi la pietra miliare del trattamento dell’EGPA. Tuttavia, molti pazienti trattati vanno ancora incontro a recidive di vasculite, asma cronico dipendente da GC e rinosinusite.

Di qui gli sforzi della ricerca farmacologica per trovare trattamenti alternativi a questa condizione, culminati nella valutazione di efficacia di rituximab (RTX), un anticorpo monoclonale anti-CD20, di omalizumab, un anticorpo monoclonale anti-IgE, e di mepolizumab, un anticorpo monocloanale anti-IL5.

Occorre ricordare, tra le indicazioni non oncologiche per RTX, il trattamento dell’artrite reumatoide, della granulomatosi con poliangioite, delle poliangioiti microscopiche e del pemfigo vulgaris di grado moderato-severo.

Omalizumab invece, indicato per l’asma persistente di grado moderato-severo e per l’orticaria cronica idiopatica.

Mepolizumab, infine, è stato approvato da EMA  come terapia aggiuntiva per l'asma eosinofilico refrattario severo in pazienti adulti. Nel 2017, inoltre, ha ottenuto dall’ente regolatorio Usa l’indicazione al trattamento di EGPA in ragione dell’efficacia dimostrata dal farmaco in un trial clinico di fase III, mentre non ha ancora ricevuto l’approvazione per questa indicazione in Europa.

L’obiettivo dello studio, di disegno retrospettivo, è stato quello di descrivere l’efficacia e la sicurezza dei farmaci biologici sopra indicati per il trattamento della EGPA.

A tal scopo, sono stati analizzati i dati relativi a 147 pazienti europei con EGPA (mediana età= 52 anni, equamente distribuiti tra i 2 sessi, soddisfacenti i criteri ACR 1990 e/o quelli del trial MIRRA) che erano stati sottoposti a trattamento con farmaci biologici per malattia refrattaria e/o recidivante. Prima dell’ingresso nello studio, i partecipanti erano stati sottoposti a trattamento pregresso con almeno tre trattamenti (in media), tra i quali potevano esserci GC, azatioprina, MTX, ciclofosfamide e mofetil micofenolato.

RTX era stato somministrato al dosaggio di 1 g a cadenza quindicinale o di 375 mg/m2 alla settimana mediante 4 infusioni. Mepolizumab, invece, era stato somministrato a dosaggi mensili di 100 mg o 300 mg, mentre omalizumab è stato somministrato a cadenza quindicinale o mensile, con la posologia determinata in base all’età del paziente, al peso corporeo, e ai livelli di IgE.

L’attività di malattia era misurata con il punteggio BVAS  (the Birmingham Vasculitis Activity Score), mentre la remissione era definita in base al soddisfacimento delle condizioni seguenti:
- Assenza di asma
- Manifestazioni a livello delle orecchie, del naso e della gola
- Manifestazioni di vasculite con  ≤5 mg/die di prednisone

La parziale risposta al trattamento assegnato era definita, infine, in base all’assenza di manifestazioni, necessitanti, però, di dosi giornaliere di prednisone comprese tra 6 e 10 mg.
Tra gli altri outcome valutati, oltre alla remissione e alla risposta parziale, vi erano il fallimento terapeutico e l’interruzione della terapia dovuta ad eventi avversi.

Risultati principali
Su 147 pazienti inclusi, 63 erano stati trattati con RTX, 51 con mepolizumab e 33 con omalizumab.

Considerando i pazienti trattati con RTX, la mediana di BVAS è scesa da 8.5 al basale a 1 a 6 mesi e a 0 ad un anno. La mediana dei dosaggi di prednisone, invece, è scesa da 20 mg/die a 7,5 mg/die e 6 mg/die, rispettivamente, a 6 e a 12 mesi.

Il fallimento terapeutico del trattamento è stato rilevato nel 24% dei pazienti, mentre la sua sospensione a causa di eventi avversi nel 3% dei casi.

La remissione di malattia è stata osservata nel 59% dei pazienti ANCA-positivi vs. 41% dei pazienti ANCA-negativi.

L’effetto risparmiatore di GC dovuto a mepolizumab è stato di gran lunga superiore rispetto a quello osservato con l’anticorpo monoclonale anti-IgE. Con mepolizumab,i dosaggi mediani di prednisone sono crollati da 10 mg/die al basale a 5 mg/die e a 3,9 mg/die a 6 e a 12 mesi, rispettivamente, rispetto ad una riduzione da 15 mg/die a 11 mg/die a 6 mesi e a 10 mg/die a 12 mesi con omalizumab.

La mediana del punteggio BVAS è scesa da 2 al basale nel gruppo mepolizumab e 0 sia a 6 che a 12 mesi, e da 2 a 1 a 6 mesi e a zero a 12 mesi nel gruppo omalizumab.

Il fallimento terapeutico del trattamento e la sua sospensione a causa di eventi avversi sono stati  osservati, rispettivamente, nell’8% e nel 4% dei pazienti trattati con mepolizumab e nel 48% e 4% dei casi con omalizumab.

I ricercatori hanno notato che il tasso di remissione era pari all’82% a 12 mesi tra i pazienti trattati con mepolizumab alla dose di 300 mg (dose standard) e al 76% con la dose più bassa di 100 mg. Ciò suggerisce che la dose di 100 mg potrebbe essere accettabile in prima linea, con la possibilità di passare al dosaggio maggiore a livello mensile in caso di risposta insoddisfacente.

Dati di safety
Sedici pazienti hanno interrotto il trattamento con RTX: due a causa di eventi avversi e 14 per fallimento terapeutico. Inoltre, 17 pazienti hanno riportato eventi avversi, rappresentati prevalentemente da infezioni di grado moderato-severo.

Omalizumab è stato interrotto in 17 pazienti: in 16 pazienti per fallimento terapeutico e in  un paziente per evento avverso. Quattro pazienti hanno riferito eventi avversi di grado lieve-moderato.

Tre pazienti hanno interrotto il trattamento con mepolizumab: due per eventi avversi seri e un per ragioni legate alla gravidanza. Undici pazienti hanno riferito eventi avversi di grado lieve-moderato, prevalentemente per astenia.

Riassumendo
Dai dati emerge come RTX e mepolizumab si siano dimostrati efficaci nel trattamento della EGPA refrattaria o recidivante.

“Presi nel complesso – scrivono i ricercatori nella discussione del lavoro – RTX sembra configurarsi come una opzione di trattamento alternativa per le manifestazioni di vascultite, ma il rapporto rischio-beneficio necessita di ulteriori valutazioni che arriveranno dagli studi clinici randomizzati in corso - REOVAS (Rituximab in Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis) e MAINRITSEG (Maintenance of Remission With Rituximab Versus Azathioprine for Newly-diagnosed or Relapsing Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis)”.

“Per contro – continuano – mepolizumab si è dimostrato efficace, con una buona persistenza dei benefici del trattamento, suffragando il razionale dell’impiego di terapie aventi come target IL-5 in questo contesto, fermo restando la necessità di mettere a confronto la dose di 100 mg con quella mensile validata di 300 mg”.

NC

Bibliografia
Canzian A, et al "Use of biologics to treat relapsing and/or refractory eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: data from a European collaborative study" Arthritis Rheum 2020; DOI: 10.1002/art.41534.
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