Sindrome di Sj÷gren, leniolisib orale fallisce nel migliorare la sintomatologia e provoca molte reazioni cutanee

Ortopedia e Reumatologia

Nei pazienti con sindrome di Sj÷gren, il trattamento con leniolisib, un inibitore orale selettivo della fosfoinositide 3-chinasi δ (PI3Kδ), non ci sono stati miglioramenti sintomatici. Oltre la metÓ dei soggetti trattati ha inoltre manifestato eruzioni cutanee, in un caso anche gravi. I risultati di un piccolo studio sono stati presentati al congresso EULAR che si Ŕ tenuto ad Amsterdam.

Nei pazienti con sindrome di Sjögren, il trattamento con leniolisib, un inibitore orale selettivo della fosfoinositide 3-chinasi δ (PI3Kδ), non ci sono stati miglioramenti sintomatici. Oltre la metà dei soggetti trattati ha inoltre manifestato eruzioni cutanee, in un caso anche gravi. I risultati di un piccolo studio sono stati presentati al congresso EULAR che si è tenuto ad Amsterdam.

Una malattia rara autoimmunitaria
La sindrome di Sjögren è una malattia infiammatoria cronica di natura autoimmune che colpisce centinaia di migliaia di persone nel mondo, per l’80-90% di sesso femminile.
E’ caratterizzata da progressiva infiltrazione linfoide e alterazione della funzione secretoria delle ghiandole esocrine (salivari, lacrimali) con notevoli disturbi di bocca secca (xerostomia) e occhio secco (xeroftalmia).
La malattia può danneggiare organi vitali e presentare una sintomatologia con livelli di intensità variabile

Al momento non esiste una terapia specifica risolutiva. Il trattamento di base prevede l’utilizzo di prodotti sostitutivi delle iposecrezioni ghiandolari (salivari e oculari) per dare sollievo, e nell’utilizzo di farmaci antinfiammatori e immunosoppressori. Viene considerata una malattia rara perché purtroppo è spesso sottodiagnosticata, e non se ne conosce la causa.

Leniolisib e la PI3Kδ
La ricerca sulla patogenesi della sindrome di Sjögren sembra avere identificato un ruolo sostanziale per la chinasi intracellulare PI3Kδ nella formazione e nel mantenimento dei centri germinali nei tessuti ghiandolari infiammati, ha spiegato l’autore principale dello studio Thomas Dörner, dell'ospedale universitario Charité di Berlino.
Questa chinasi è importante anche per l'attivazione delle cellule B e la presentazione dell'antigene, per la produzione di autoanticorpi e l'attivazione delle cellule T.

Ha anche effetti critici a valle, come inibire la fosforilazione dell'AkT (anche chiamata protein chinasi B, PKB), necessaria per la sopravvivenza delle cellule immunitarie.

Sviluppato da Novartis, leniolisib (CDZ173) è un composto orale che inibisce selettivamente la PI3Kδ. Negli animali il farmaco blocca le funzioni delle cellule B PI3Kδ-dipendenti e interrompe la formazione del centro germinale in cui vengono prodotti gli autoanticorpi, supportando la logica di una terapia mirata a questa chinasi per contrastare la malattia.

In un precedente studio su volontari sani, leniolisib ha mostrato buone proprietà farmacocinetiche e ha dimostrato effetti sull'AkT fosforilato nelle cellule B stimolate ex vivo.

Nessun miglioramento con leniolisib
Il trial clinico, in doppio cieco e controllato con placebo, ha coinvolto 30 pazienti con sindrome di Sjögren, perlopiù donne, che hanno ricevuto leniolisib alla dose di 70 mg due volte al giorno o placebo per tre mesi.

Le curve di risposta per l'attività patologica nei pazienti randomizzati a leniolisib 70 mg due volte al giorno e in quelli che ricevevano placebo non si differenziavano alla settimana 12, e gli intervalli di confidenza erano sovrapposti, come ha riferito Dörner.

Il profilo generale di sicurezza e tollerabilità di leniolisib era accettabile, ma appariva meno favorevole rispetto al placebo. Più della metà dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento attivo ha sviluppato eruzioni cutanee, che in caso è stata grave al punto di necessitare del ricovero in ospedale.

In merito all’efficacia, nel gruppo leniolisib c'è stato un leggero miglioramento, non significativo, nei punteggi ESSPRI (EULAR Sjogren Syndrome Patient Reported Index) a favore del farmaco. Altri lievi miglioramenti, ma non significativi, nella secchezza, nel dolore e nella fatigue, nelle componenti mentali e fisiche del Short Form-36 Health Assessment Questionnaire e nella funzione della ghiandola lacrimale.

L’analisi degli effetti biologici del composto ha tuttavia confermato l’azione del farmaco sul bersaglio, con diminuzioni nella fosforilazione della AkT nelle cellule B nel gruppo trattato. C'è stata anche una significativa diminuzione dei livelli sierici della chemochina CXCL13, che svolge un ruolo chiave nel mantenimento del centro germinale e una frequenza ridotta delle cellule follicolari T helper-simili circolanti.

L’autore ha ipotizzato che nella malattia potrebbero essere coinvolte anomalie funzionali che non hanno dimostrato di essere suscettibili alle terapie. «E in termini di funzione ghiandolare, non abbiamo visto miglioramenti anche con alte dosi di corticosteroidi, che considero un intervento di riferimento».
«Inoltre, probabilmente non siamo abbastanza pazienti e abbiamo bisogno di un trattamento più lungo», ha concluso.

Bibliografia

Dörner T et al. A randomized, double-blind study to assess the safety, tolerability and preliminary efficacy of leniolisib (cdz173) in patients with primary sjögren’s syndrome. European Congress of Rheumatology EULAR 2018; abstract OP250.
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