Sono stati presentati al congresso EULAR, nella sezione Late-Breaking Abstracts, i risultati dello studio RepurpSS-II sull’impiego della combinazione leflunomide-idrossiclorochina (LEF-HCQ) nel trattamento della sindrome di Sjogren primaria ad attività sistemica. I risultati hanno confermato l’efficacia e la sicurezza della terapia di combinazione già visti nello studio RepurpSS-I, suggerendo come questo approccio terapeutico possa rappresentare un’opzione accessibile e facilmente disponibile per i pazienti con malattia sistemica attiva.

Razionale e disegno dello studio
La sindrome di Sjögren primaria (pSD) è una patologia autoimmune sistemica, prevalentemente caratterizzata da secchezza oculare e orale. Nonostante numerosi studi clinici condotti su terapie convenzionali e biologiche, fino ad oggi non è stato definito un trattamento sistemico efficace.

Lo studio RepurpSS-I è stato il primo a dimostrare l’efficacia clinica significativa di una terapia convenzionale, evidenziando una riduzione del punteggio ESSDAI di 4,35 unità (p = 0,0078) [1].
(NdR: il punteggio ESSDAI, acronimo di EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index, è un indice clinico sviluppato da EULAR per valutare l'attività di malattia sistemica nei pazienti con pSD).
Alla luce dei risultati favorevoli dello studio RepurpSS-I, è stato condotto lo studio RepurpSS-II per validare l’efficacia e la sicurezza della terapia combinata leflLEF-HCQ) nei pazienti con pSD.

Lo studio in questione è un trial clinico randomizzato di fase IIb, controllato vs. placebo, condotto in doppio cieco, della durata di 24 settimane, seguito da una fase di crossover in aperto e da una fase di estensione in aperto di ulteriori 24 settimane.
Sono stati inclusi pazienti adulti (18-75 anni) con diagnosi di pSD secondo i criteri ACR/EULAR 2016 e con un punteggio ESSDAI ≥5. I partecipanti allo studio erano stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento con placebo o trattamento attivo con leflunomide (20 mg/die) e idrossiclorochina (400 mg/die).

L’endpoint primario era rappresentato dalla variazione del punteggio ESSDAI tra il basale e 24 settimane tra i due gruppi, aggiustata per il valore basale. Tra gli endpoint secondari vi erano le variazioni di alcuni parametri, quali IgG sieriche, C3, C4, fattore reumatoide (RF), saliva intera non stimolata (UWS) – una misura oggettiva della funzione ghiandolare salivare, test di Schirmer – un esame diagnostico semplice e non invasivo utilizzato per valutare la produzione lacrimale da parte delle ghiandole lacrimali, e il punteggio ESSPRI - acronimo di EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index, uno strumento standardizzato sviluppato da EULAR per valutare i sintomi soggettivi riportati dai pazienti affetti da pSD.

Sono stati inoltre valutati gli endpoint compositi STAR e CRESS, che integrano parametri soggettivi e oggettivi di secchezza e attività sistemica.

Risultati principali
Lo studio, è partito ad ottobre del 2021 ed è tuttora in essere; la fase in aperto si concluderà entro il mese di giugno di quest’anno. L’endpoint primario è stato raggiunto a febbraio 2025. Sono stati valutati 85 pazienti, dei quali 46 sono stati arruolati (25 nel gruppo placebo, 21 nel gruppo LEF-HCQ). I due gruppi erano bilanciati per età (mediana 55 anni), percentuale di pazienti di sesso femminile: 90,5% vs 96%), punteggio ESSDAI (9,5 vs 9,9), punteggio ESSPRI (7 vs 6,8), e livelli di IgG (12,7 vs 14 g/L). I valori iniziali dei test di Schirmer erano pari a 4,5 e 2,3 mm/5 min, mentre i valori UWS erano pari, rispettivamente, a 0,3 e 0,05 mL/5 min nel gruppo LEF-HCQ e nel gruppo placebo.

Nel gruppo LEF-HCQ è stata osservata una riduzione significativa del punteggio ESSDAI (-4,13; IC -1,711 a -6,558; p = 0,0016).

Miglioramenti significativi sono stati rilevati anche nei livelli di IgG (-1,6; IC -2,897 a -0,304; p = 0,016), RF (-8,7; IC -15,504 a -1,926; p = 0,013), e C4 (0,021; IC 0,002 a 0,04; p = 0,031).

Non sono emerse differenze significative per C3, UWS e test di Schirmer. La riduzione dell’ESSPRI non è risultata significativa. Tuttavia, è stata osservata una risposta significativa nei punteggi compositi STAR (64% vs 19%; p = 0,007) e CRESS (57% vs 24%; p = 0,046).

Quanto alla safety, infine, è stato registrato un evento avverso grave nel gruppo trattato (infarto miocardico ischemico), ritenuto non correlato al trattamento. L’incidenza e la gravità complessiva degli eventi avversi sono risultate simili nei due gruppi, con disturbi gastrointestinali come evento più frequente (28,6% nel gruppo di trattamento attivo vs 20% nel gruppo placebo).

Riassumendo
I risultati dello studio confermano la sicurezza e l’efficacia della combinazione LEF-HCQ nei pazienti con pSD ad attività sistemica. Il miglioramento del punteggio ESSDAI è in linea con quanto osservato nello studio RepurpSS-I, rafforzando la solidità del beneficio clinico.
A questo punto, sarà necessario che gli studi futuri valutino l’efficacia di tale combinazione nei soggetti con elevato burden sintomatologico soggettivo e bassa attività sistemica.

Nicola Casella

Bibliografia
Wong W-Y et al. REPURPSS-II: Validation of leflunomide-hydroxychloroquine combination therapy in patients with primary Sjögren’s disease: a double-blinded, placebo-controlled, randomized trial. LBA0005; EULAR 2025.

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