Sjogren, combinazione leflunomide-idrossiclorochina protettente, studio pilota fase 2

Ortopedia e Reumatologia

L'impiego di una combinazione di leflunomide e idrossiclorochina ha ridotto in modo statisticamente significativo l'attivitą di malattia, incrementato il flusso salivare e migliorato la salute percepita di pazienti affetti da sindrome primaria di Sjogren. Questo il responso di Repurp-SSI, un trial pilota di fase 2, pubblicato sulla rivista Lancet Respiratory Medicine che, se confermati in studi clinici di fase 3 opportunamente disegnati e dimensionati per numero di pazienti, fanno sperare in una possibile implementazione di questa terapia di combinazione nella pratica clinica quotidiana in un setting di pazienti per i quali, ad oggi, non esistono ancora trattamenti di provata efficacia, nonostante i numerosi trial clinici condotti con DMARDcs e DMARDb.

L'impiego di una combinazione di leflunomide e idrossiclorochina ha ridotto in modo statisticamente significativo l'attività di malattia, incrementato il flusso salivare e migliorato la salute percepita di pazienti affetti da sindrome primaria di Sjogren.

Questo il responso di Repurp-SSI, un trial pilota di fase 2, pubblicato sulla rivista Lancet Respiratory Medicine che, se confermati in studi clinici di fase 3 opportunamente disegnati e dimensionati per numero di pazienti, fanno sperare in una possibile implementazione di questa terapia di combinazione nella pratica clinica quotidiana in un setting di pazienti per i quali, ad oggi, non esistono ancora trattamenti di provata efficacia, nonostante i numerosi trial clinici condotti con DMARDcs e DMARDb.

I presupposti dello studio
La sindrome di Sjogren è una patologia ad eziologia autoimmunitaria che si caratterizza per l'infiltrazione di cellule del sistema immunitario all'interno di alcune ghiandole comprese quelle responsabili della produzione di lacrime o di saliva. Di conseguenza, le ghiandole in questione vanno incontro a danno e i pazienti sperimentano spesso xeroftalmia e xerostomia.

Ad oggi, non esistono cure specifiche per il trattamento della sindrome, e i pazienti si affidano a colliri e a preparazioni per bocca. In alcuni casi, inoltre, si prescrivono anche farmaci immunosoppressori che “addormentano” il sistema immunitario.

Leflunomide e idrossiclorochina sono due farmaci immunosoppressori che hanno la capacità di ridurre l'attività delle cellule B nei pazienti con Sjogren primario. Tuttavia, i trial clinici condotti con i singoli farmaci non sono stati in grado di documentare una riduzione dell'attività di malattia e un miglioramento di alcuni parametri clinici.

Tale situazione ha spinto i ricercatori a verificare se la combinazione di entrambi i farmaci potesse determinare risultati migliori. Di qui il nuovo studio (REPURpSS-I), un trial clinico randomizzato che si è proposto di mettere a confronto la loro combinazione con un placebo per osservare, nell'ipotesi di partenza, una riduzione dell'attività di malattia dopo 24 settimana – misurata in base all'indice ESSDAI (the EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index).

Considerando gli outcome secondari, è stata valutata la differenza tra gruppi in termini di:
  • indice ESSPRI (the EULAR Sjögren's syndrome patient reported index), un indice composito espressione di diversi outcome riferiti dai pazienti – punteggi parziali relativi ai sintomi “dolore”, “fatigue” e “secchezza”
  • misurazione della produzione stimolata e non di saliva
  • punteggio VAS di valutazione della secchezza orale ed oculare; flusso lacrimale misurato
  • flusso lacrimale misurato al test di Schirmer
  • livelli di IgG
  • valutazione globale dello stato di salute da parte del medico curante e del paziente
  • qualità della vita misurata mediante il questionario SF-36
  • fatigue, misurata mediante the Multidimensional Fatigue Inventory

Il trial ha reclutato pazienti con malattia clinicamente attiva – quelli con punteggio ESSDAI pari o superiore a 5. Questi sono stati randomizzati (secondo uno schema 2:1) a trattamenti con leflunomide (20 mg/die) e idrossiclorochina (400 mg bis die) (n=21 pazienti) o a placebo (n=9 pazienti).

I risultati
Da 0 a 24 settimane, la differenza media del punteggio ESSDAI, aggiustata per i valori iniziali, tra il gruppo leflunomide-idrossiclorochina rispetto al gruppo placebo è stata pari a -4,35 punti (IC95%= -7,45; -1,25; p=0,0078).

Considerando le differenze medie intra-gruppi relative a questo punteggio di attività di malattia, mentre i pazienti trattati con la terapia di combinazione hanno sperimentato una riduzione significativa del punteggio ESSDAI rispetto al basale, quelli del gruppo placebo non hanno visto differenze significative di attività di malattia rispetto alle condizioni di partenza.

Anche la xerostomia è migliorata nei pazienti trattati con la terapia di combinazione, con un incremento del flusso salivare del 65%. Nel gruppo placebo, invece, il flusso salivare si è ridotto del 27%, anche se la differenza non è risultata statisticamente significativa.
Da ultimo, i ricercatori hanno osservato anche riduzioni significative della fatigue, del dolore, dello stato di salute percepito dal pazienti nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione rispetto al placebo.

Incoraggianti anche i risultati di safety
I ricercatori non hanno registrato eventi avversi seri (SAE) nel gruppo sottoposto a terapia con leflunomide e idrossiclorochina, mentre 2 SAE sono stati documentati nel gruppo placebo (ospedalizzazione per pancreatite e per nefrolitiasi). Gli AE di più frequente riscontro nel gruppo in terapia di combinazione sono stati:
  • malessere gastrointestinale [11 pazienti (52%) vs. 2 pazienti (25%) nel gruppo placebo]
  • incremento transitorio modesto dei livelli di alanina aminotransferasi [10 pazienti (48%) vs. uno (13%)]
  • episodi di breve durata di malessere generale e tremore [9 (43%) vs. uno (13%)]

Le implicazioni dello studio
A conoscenza degli autori, questo è il primo trial clinico randomizzato e controllato vs. placebo, condotto in pazienti con Sjogren primario, ad aver documentato l'efficacia clinica di un trattamento, insieme al miglioramento significativo di altri parametri clinici, quali la secchezza e la fatigue. I risultati hanno documentato la capacità della terapia di combinazione a base di leflunonide e idrossiclorochina, di inibire l'iperattività delle cellule B rispetto alla monoterapia.

Sono necessari, ora, trial clinici di dimensioni numeriche maggiori su questa terapia di combinazione per verificare i risultati promettenti ottenuti in questo studio pilota.

Nicola Casella

Bibliografia
van de Heijden EHM et al. Leflunomide–hydroxychloroquine combination therapy in patients with primary Sjögren's syndrome (RepurpSS-I): a placebo-controlled, double-blinded, randomised clinical trial. Lancet Rheumatology 2020
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