Spondilite anchilosante e farmaci anti-TNF: attenzione alle fratture vertebrali nel lungo termine

Il trattamento a lungo termine con i farmaci anti-TNF è in grado di migliorare in modo efficace la densità minerale ossea e di ridurre l'attività di malattia nei pazienti affetti con spondilite anchilosante (SA). Uno studio di recente pubblicazione su JBMR, però, ha documentato la presenza di nuove fratture vertebrali, nonché un incremento di severità di quelle già esistenti (e una progressione radiografica delle stesse) a 4 anni di trattamento con questi farmaci in pazienti con malattia di lungo corso. Di qui l'invito a monitorare attentamente questi pazienti per lo sviluppo di nuove fratture vertebrali e di approfondire, con nuovi studi, il ciclo di trattamento più appropriato da utilizzare nei pazienti più fragili, a maggior rischio di fratture vertebrali.

Il trattamento a lungo termine con i farmaci anti-TNF è in grado di migliorare in modo efficace la densità minerale ossea e di ridurre l’attività di malattia nei pazienti affetti con spondilite anchilosante (SA). Uno studio di recente pubblicazione su JBMR, però, ha documentato la presenza di nuove fratture vertebrali, nonché un incremento di severità di quelle già esistenti (e una progressione radiografica delle stesse) a 4 anni di trattamento con questi farmaci in pazienti con malattia di lungo corso.

Di qui l’invito a monitorare attentamente questi pazienti per lo sviluppo di nuove fratture vertebrali e di approfondire, con nuovi studi, il ciclo di trattamento più appropriato da utilizzare nei pazienti più fragili, a maggior rischio di fratture vertebrali.

Razionale dello studio
Studi di letteratura hanno dimostrato il coinvolgimento del TNF-alfa nel processi di infiammazione e di perdita di massa ossea, documentando un effetto positivo degli inibitori di TNF-alfa sul dolore e l’infiammazione, nonché una ridotta attività di malattia rispetto al placebo.

Il trattamento con questo gruppo di farmaci biologici, inoltre, è associato anche ad effetti positivi sulla densità minerale ossea del femore e della colonna lombare. In quasi la metà di questi studi è stata confermata la formazione di osso, mentre nell’altra metà non sono state osservate differenze significative tra il gruppo di pazienti sottoposto a trattamento attivo e il gruppo di controllo.

Va però notato, tuttavia, che gli effetti dei farmaci anti-TNF sulla DMO sono stati misurati solo per follow-up di durata massima di 3 anni.

Accanto all’osteoporosi (OP), che ha una prevalenza compresa tra il 9,5% e il 40% nei pazienti con SA, un altro problema serio comune in questi pazienti è rappresentato dalle fratture vertebrali, che portano a sperimentare dolore e perdita di funzione e che potrebbero contribuire alla cifosi, che ha un impatto molto negativo sulla Qualità della Vita. Studi precedenti hanno mostrato che i pazienti con SA non sono solo a maggior rischio di andare incontro a questo tipo di fratture, ma mostrano anche una prevalenza elevata di fratture vertebrali, in un range compreso tra il 10% e il 45%.

La manifestazione di fratture verterbrali in presenza di SA si associa ad una minore densità minerale ossea del femore, ad un’età più avanzata e ad uno stadio di maggiore progressione di malattia, insieme ad un maggior danno radiografico spinale documentato e ad uno stile di vita non salutare.

Obiettivi e disegno dello studio
Due studi, entrami pubblicati nel 2016 (2,3), hanno valutato l’effetto del trattamento con inibitori del TNF-alfa sull’incidenza di fratture verterbrali, in un follow-up della durata, rispettivamente, di 2 e 4 anni. Da questi lavori è emerso che, nonostante il trattamento con farmaci anti-TNF, la prevalenza di fratture vertebrali è aumentata.

Al fine di confermare i risultati sopra indicati e in ragione del carico elevato di malattia associato allo sviluppo di fratture vertebrali, probabilmente legato ad una riduzione della DMO, si è voluto approfondire il tema degli effetti dei farmaci anti-TNF sul loro sviluppo nel lungo termine e determinare l’incidenza di queste fratture in pazienti con SA in combinazione con la progressione radiografica.

A tal scopo, sono stati reclutati pazienti con SA attiva nell’ambito della “the Amsterdam Spondyloarthritis cohort”, per essere sottoposti ad un follow-up della durata media di 4,5 anni dall’inizio del trattamento con farmaci anti-TNF.

L’inclusione dei pazienti nello studio si è basata sulla disponibilità dei dati provenienti dalla DEXA e dai referti radiografici relativi agli esami effettuati sia all’inizio dello studio che a 4 anni di distanza.

Erano disponibili, inoltre, i dati iniziali e a 4 anni della DMO del femore e della colonna lombare, quelli relativi all’incidenza di fratture vertebrali e i punteggi di progressione radiografica.
La DMO, in base ai criteri OMS per l’osteoporosi, è stata classificata “nella norma” o indicativa, rispettivamente, di “osteopenia” e “osteoporosi”.

Le fratture vertebrali sono state valutate mediante radiografie laterali della colonna toracica e lombare. Il riscontro di un punteggio Genant >1 o di una perdita di altezza delle vertebre ≥20% erano indicative della presenza di una frattura. La progressione radiografica di frattura, inoltre, è stata valutata mediante punteggio m-SASSS (The modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score).

Risultati principali
La coorte finale dello studio era costituita da 135 pazienti con SA, il 40,1% dei quali con DMO ridotta del femore e il 40,2% con DMO ridotta della colonna lombare.

Dopo 4 anni di trattamento con farmaci anti-TNF, i pazienti con DMO ridotta del femore e della colonna lombare sono scesi, rispettivamente, al 38,1% (p=0,03) e al 25,3% (p<0,001).

Al basale, erano presenti fratture vertebrali nell’11,1% dei 131 pazienti dei quali erano disponibili referti radiografici. Questo valore è aumentato, passando al 19,6%, dopo 4 anni di follow-up.

I ricercatori hanno rilevato un punteggio Genant ≥2 (frattura di grado “moderato”) nel 21,4% dei pazienti con frattura all’inizio dello studio e nel 25,9% dei pazienti con frattura a distanza di 4 anni.

Quanto alla progressione radiografica media di fratture, questa è aumentata in modo statisticamente significativo, passando da un punteggio mediano mSASSS pari a 4 all’inizio dello studio a 6,5 dopo 4 anni (p<0,001).

Da ultimo, invece, è stato osservato che tutti gli altri parametri di attività di malattia – ASDAS, BASDAI, livelli di proteina reattiva C e di VES – si erano ridotti in modo significativo durante il corso dello studio (p<0,001).

Le implicazioni per la clinica e il valore aggiunto dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come il loro sia stato uno dei primi studi ad aver studiato l’effetto a lungo termine degli inibitori di TNF-alfa sull’osso in pazienti con SA, confermando studi precedenti che avevano documentato effetti contrastanti di questi farmaci sulla salute ossea – miglioramento della DMO da un lato, peggioramento dei processi di formazione ossea dall’altro, indicati dall’incremento delle fratture e della loro progressione radiografica.

Nonostante alcuni limiti metodologici intrinseci (assenza elevata di dati radiografici, natura osservazionale), lo studio, secondo gli autori, ha alcune importanti implicazioni per la pratica clinica : ”Nei pazienti con SA che lamentano una tipologia differente di dolore alla schiena, dovrebbe essere presa in considerazione la presenza di fratture osteoporotiche, nonostante il pazienti sia relativamente giovane e di sesso maschile. In caso di incertezza, si raccomanda una radiografia della colonna toracica come strumento diagnostico, come pure il ricorso alla DEXA”.

Gli autori, infine hanno auspicato la replicazione dei risultati del loro studio in nuove sperimentazioni condotte su un numero più ampio di pazienti con SA, che comportino il ricorso a radiografie sistematiche delle colonna toracica e la valutazione della presenza di fratture osteoporotiche.

Non solo: “Andrebbe studiata – continuano – l’influenza dei farmaci anti-TNF sulla DMO e la presenza di fratture vertebrali anche in stadi di malattia più precoci, come pure il ruolo dei bisfosfonati. Da ultimo, non sarebbe da escludere l’impiego di altre misurazioni qualitative dell’osso come il TBS (the Trabecular Bone Score), che fornisce informazioni sulla microarchitettura ossea”.

Nicola Casella

Bibliografia
1.    Beek KJ et al. Long-term treatment with TNF-alpha inhibitors improves bone mineral density but not vertebral fracture progression in ankylosing spondylitis [published online January 28, 2019]. J Bone Miner Res. doi:10.1002/jbmr.3684
Leggi

2.    van der Weijden MA et al. Etanercept Increases Bone Mineral Density in Ankylosing
Spondylitis, but Does Not Prevent Vertebral Fractures: Results of a Prospective
Observational Cohort Study. J Rheumatol. Apr 2016;43(4):758-64.

3.    Maas F, et al. Radiographic vertebral fractures develop in patients with ankylosing spondylitis during 4 years of TNF-alpha blocking therapy. Clin Exp Rheumatol. Mar-Apr
2016;34(2):191-9.