Spondilite anchilosante, la risposta ad IL-17A è indipendente dai livelli di proteina reattiva C

I pazienti con spondilite anchilosante (AS) rispondono in modo favorevole al trattamento con secukinumab indipendentemente dalla presenza di livelli elevati di proteina reattiva C iniziali. Queste le conclusioni di un'analisi post-hoc di 2 trial clinici registrativi di fase 3 sull'impiego del farmaco, pubblicata recentemente sulla rivista RMD Open: Rheumatic & Musculoskeletal Diseases.

I pazienti con spondilite anchilosante (AS) rispondono in modo favorevole al trattamento con secukinumab indipendentemente dalla presenza di livelli elevati di proteina reattiva C iniziali. Queste le conclusioni di un’analisi post-hoc di 2 trial clinici registrativi di fase 3 sull’impiego del farmaco, pubblicata recentemente sulla rivista RMD Open: Rheumatic & Musculoskeletal Diseases.

Background dello studio
La spondilite anchilosante (AS) è, come è noto, una malattia reumatica infiammatoria cronica, caratterizzata da danno strutturale irreversibile delle articolazioni sacro-iliache e del rachide, frequentemente associata a dolore, rigidità articolare, disabilità e riduzione della qualità della vita.

E’ anche risaputo che livelli elevati di proteina reattiva C (CRP), rilevati in pazienti con AS, rappresentano un fattore importante per la diagnosi precoce di malattia.
La conoscenza dei livelli di CRP rappresenta uno dei criteri alla base della classificazione ASAS (the Assessments of SpondyloArthritis International Society), e parte integrante del punteggio ASDAS (the AS Disease Activity Score).
Infine, last but not least, i livelli di CRP sono stati anche descritti come utili predittori di risposta ai farmaci anti-TNF in pazienti con AS attiva.

I farmaci anti-TNF e gli inibitori di IL-17A sono, ad oggi, i soli farmaci biologici attualmente raccomandati e approvati per il trattamento dell’AS nelle ultimi Linee Guida ASAS-EULAR.

“Tra i fattori alla base della risposta ai farmaci anti-TNF (risposte ASAS20/40, remissione parziale ASAS e punteggio BASDAI) sono da ricordare proprio i livelli elevati iniziali di CRP – ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro -. Inoltre, il riscontro di livelli elevati di CRP renderebbe possibile anche predire la variazioni strutturali in pazienti sottoposti a trattamento con questi farmaci”.

“Ad ogni modo – continuano i ricercatori – fino ad ora non era stata oggetto di valutazione la relazione esistente tra i livelli basali di CRP e la risposta al trattamento con inibitori di IL-17A in pazienti con AS attiva. Inoltre, era necessario valutare anche l’efficacia delle strategie di trattmaneto in pazienti con AS e livelli di CRP al basale nella norma, dato che alcuni studi avevano dimostrato che i tassi di risposta al trattamento con farmaci anti-TNF erano più bassi in pazienti con AS e livelli di CRP nella norma rispetto a quelli con livelli elevati di questa proteina”.

Informazioni su secukinumab e obiettivi dell’analisi post-hoc
Secukinunab, un anticorpo monoclonale totalmente umanizzato che neutralizza selettivamente IL-17A, è il primo inibitore di IL-17A che ha conseguito risultati positivi negli studi di Fase III per il trattamento della  PsA e della SA, ed è approvato in Europa e negli USA per queste patologie. Il secukinumab è approvato per il trattamento della SA e della AP in Ecuador e in Bangladesh, e per il trattamento della AP in Giappone.

Per questa analisi post-hoc, è stata valutata la risposta al trattamento in pazienti con AS, indipendentemente dai livelli di CRP, mettendo insieme i dati provenienti dai due trial clinici di fase 3 MEASURE 1 e MEASURE 2, che avevano dimostrato l’efficacia del farmaco nel migliorare i segni e i sintomi di malattia fino a 3 anni.

Disegno dello studio
Per esaminare le risposte al trattamento con secukinumab in base ai livelli di CRP, i ricercatori hanno messo insieme i dati dei due trial sopra citati, relativi a 392 pazienti con AS che erano stati trattati con il farmaco al dosaggio di 150 mg o a placebo a cadenza mensile.

Dal momento che la soglia riferita di innalzamento è da 5 a 8 mg/l, i ricercatori hanno analizzati le risposte sulla base di 2 cutoff – 5 mg/l e 10 mg/l.

Dopo stratificazione dei pazienti degli studi, è emerso che il 63,5% del totale mostrava livelli di CRP  ≥5 mg/L, mentre i rimanenti avevano livelli al di sotto di questo cutoff.

Analizzando le caratteristiche iniziali dei gruppi di pazienti con livelli di CRP nella norma e elevati, è emerso che queste erano ben bilanciate, con una preponderanza di pazienti di sesso maschile e di etnia Caucasica. Questi avevano, rispettivamente, un’età media di 43,8 e 41 anni, mentre la durata di malattia era compresa tra 7 e 7,2 anni.

Risultati principali
A 16 settimane, è stato documentato il soddisfacimento della risposta ASAS20, rispettivamente, nel 56,9% e nel 28,2% dei pazienti (con livelli basali di CRP nella norma) randomizzati a secukinumab o a placebo (p<0,01).

Quanto a quelli con livelli basali di CRP ≥5 mg/L, il soddisfacimento della risposta ASAS20 è stato osservato, rispettivamente, nel 63,2% e nel 29% dei pazienti trattati con il farmaco o allocati a gruppo placebo.

Quanto alle risposte ASAS40, il loro soddisfacimento è stato mostrato, rispettivamente, nel 34,7% e nel 7% dei pazienti con livelli basali di CRP nella norma (p<0,001) e, rispettivamente, nel 42,3% e 15,3% dei pazienti con livelli di CRP elevati (p<0,0001). In questo caso, mentre le risposte sono risultate significativamente elevate nei pazienti con secukinumab, la magnitudo della risposta è risultata maggiore in quelli con livelli elevati di CRP.

Per quanto concerne i punteggi BASDAI a 16 settimane, la variazione quadratica media, rispetto al basale, è risultata pari a -2,2 e a -2,4, rispettivamente, con secukinumab nei gruppi con livelli di CRP nella norma o elevati, e pari a -1 e a -0,6 con placebo.

Da ultimo, un numero maggiore di pazienti trattati con secukinumab ha raggiunto lo stadio di malattia inattiva a 16 settimane rispetto al placebo, tanto nel gruppo con livelli di CRP nella norma (19,4% vs 4,2%, P<0,05) quanto in quello con livelli elevati di CRP (15,2% vs 2,4%, P<0,01).

I miglioramenti osservati del punteggio BASDAI e del tasso di raggiungimento della condizione di malattia inattiva si è mantenuto, o è addirittura migliorato, fino a 3 anni di trattamento con secukinumab 150 mg, indipendentemente dal livello di CRP.

Da ultimo, risultati simili sono stati ottenuti quando l’analisi è stata condotta utilizzando un valore di cutoff di CRP pari a 10 mg/l.

Riassumendo
“Questa analisi dimostra che i pazienti con livelli normali di CRP al basale hanno anch’essi una forte probabilità di sperimentare una risposta di trattamento positiva ai farmaci inibitori di IL-17A – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro (…) Inoltre, sembra anche dimostrato che una riduzione precoce di livelli di CRP potrebbe predire la risposta a secukinumab”.

Non è chiaro se i pazienti i cui livelli di CRP non diminuiti rapidamente possano trarre beneficio da un dosaggio maggiore di secukinumab: a tal riguardo i ricercatori hanno sottolineato come sia attualmente in corso studi sull’impiego del farmaco al dosaggio di 300 mg.

“L’inclusione, nei futuri trial clinici, di analisi pre-specificate e prospettiche in base ai livelli iniziali di CRP – concludono i ricercatori -dovrebbe aiutare il clinico ad intraprendere le strategie di trattamento appropriate da adottare nei pazienti con AS con livelli di CRP nella norma oppure elevati”.

Nicola Casella

Bibliografia
Braun J, et al "Impact of baseline C-reactive protein levels on the response to secukinumab in ankylosing spondylitis: 3-year pooled data from two phase III studies" RMD Open 2018; DOI:10.1136/rmdopen-2018-000749.
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