Spondilite anchilosante, secukinumab efficace in Fase III a 2 anni

A distanza di 2 mesi dalla pubblicazione dei risultati della fase di estensione dello studio MEASURE 1, sono stati appena pubblicati su Arthritis Care & Research i risultati relativi alla fase di estensione a 2 anni dello studio MEASURE 2 sull'impiego di secukinumab (inibitore di IL17-A) in pazienti affetti da spondilite anchilosante. I due studi, differenti unicamente per la modalità di somministrazione delle dosi di carico del farmaco (endovena per MEASURE 1 e sottocute per MEASURE 2), hanno dimostrato che il trattamento con secukinumab è in grado di migliorare i segni e i sintomi di spondilite anchilosante (AS) fino a 2 anni di terapia, senza emersione di nuovi segnali di safety.

A distanza di 2 mesi dalla pubblicazione dei risultati della fase di estensione dello studio MEASURE 1 (1), sono stati appena pubblicati su Arthritis Care & Research i risultati relativi alla fase di estensione a 2 anni dello studio MEASURE 2 sull'impiego di secukinumab (inibitore di IL17-A) in pazienti affetti da spondilite anchilosante (SA) (2).
I due studi, differenti unicamente per la modalità di somministrazione delle dosi di carico del farmaco (endovena per MEASURE 1 e sottocute per MEASURE 2), hanno dimostrato che il trattamento con secukinumab è in grado di migliorare i segni e i sintomi di spondilite anchilosante (AS) fino a 2 anni di terapia, senza emersione di nuovi segnali di safety. 

Disegno dello studio e risultati principali
Lo studio MEASURE 2 aveva inizialmente reclutato 219 soggetti adulti, affetti da SA, randomizzandoli al trattamento con 150 o 75 mg di secukinumab o a placebo a cadenza mensile, previo trattamento con dosi di carico del farmaco (questa volte sottocute).
Costituiva motivo di inclusione nel trial un punteggio BASDAI di attività di malattia pari almeno a 4 (su 10), a fronte del trattamento con la massima dose tollerata di un FANS. I pazienti inclusi nello studio potevano avere sperimentato una risposta inadeguata ad un farmaco anti-TNF. Inoltre, veniva loro consentito un trattamento concomitante con sulfasalazina, MTX, prednisone e FANS.
La maggior parte dei pazienti dello studio era di sesso maschile, con un'età media di 43 anni e una durata media di malattia pari a 6 anni. Il punteggio medio BASDAI dei pazienti era pari a 6,7, indicativo di malattia di grado moderato-severo.
L'endpoint primario del trial era rappresentato dalla risposta ASAS20 a 16 settimane.
In corrispondenza di questo time point, i pazienti trattati con placebo sono stati nuovamente randomizzati ad una delle due dosi di secukinumab previste dal protocollo dello studio.
I risultati a 2 anni hanno documentato, su 174 pazienti (dei 219 iniziali) che avevano portato a termine lo studio, il raggiungimento della risposta ASAS 20 e ASAS40, rispettivamente, nel 71,5% e nel 47,5% dei pazienti trattati indifferentemente con una delle due dosi di secukinumab previste.
Inoltre, la variazione quadratica media rispetto al basale dell'indice BASDAI è stata pari a -2,9 in entrambi i gruppi sottoposti a trattamento attivo.

Scorrendo i risultati ottenuti per gli altri endpoint secondari dello studio, sono stati documentati miglioramenti sostenuti della percentuale di pazienti in remissione parziale di malattia secondo i criteri ASAS (19,9% nel gruppo secukinumab 150 mg; 13,7% nel gruppo secukinumab 75 mg) e di quelli soddisfacenti la risposta ASAS 5/6 (miglioramento del 20% relativo a 5 dei 6 domini ASAS seguenti: valutazione globale del dolore da parte del paziente, attività di malattia, funzione fisica, infiammazione, livelli di CRP e mobilità della colonna).

Anche i pazienti inizialmente allocati nel trial al gruppo placebo hanno sperimentato tassi di risposta al trattamento sensibilmente più elevati a 2 anni. La risposta ASAS20 e ASAS40 è stata raggiunta, rispettivamente, dall'85,7% e dal 71,4% dei pazienti sottoposti a switch terapeutico verso secukinumab 150 mg. Con lo switch al dosaggio inferiore del farmaco, invece, la risposta ASAS20 e ASAS40 è stata raggiunta, rispettivamente, dal 57,7% e al 34,6% dei pazienti trattati.

Infine, i pazienti precedentemente trattati con farmaci anti-TNF hanno sperimentato, a 2 anni, un miglioramento clinicamente significativo (risposta ASAS20 raggiunta dall'85% dei pazienti di questo sottogruppo trattati con secukinumab 150 mg).

Per quanto riguarda la safety, non sono emersi nuovi eventi avversi rispetto a quelli già noti nel corso del follow-up a lungo termine.
Episodi di nasofaringite sono stati riportati dal 21,8% dei pazienti, indipendentemente dalla posologia di farmaco utilizzato, mentre l'11,4% dei pazienti è andato incontro ad infezioni a carico del tratto respiratorio superiore.
Infezioni e infestazioni sono state documentate nel 62,1% del campione, a fronte di un 2,4% di pazienti che sono andati incontro ad infezioni gravi.
I ricercatori hanno documentato anche infezioni da Candica in 4 pazienti, infezioni da herpesvirus in 12 casi e neutropenia in 4 casi. Questi eventi sono di particolare interesse in questo contesto in quanto IL-17A gioca un ruolo centrale nelle difese immunitarie contro funghi e infezioni extracellulari, influenzando anche l'omeostasi delle cellule neutrofile.
In conclusione, i risultati completi dello studio MEASURE II hanno confermato la capacità di secukinumab di assicurare livelli di miglioramento dei segni clinici e dei sintomi della SA a 2 anni simili a quelli precedentemente riportati durante la prima fase del trial a breve termine, controllata vs. placebo. Tali risultati, insieme a quelli dello studio MEASURE I, ne suffragano l'impiego in  pazienti.con SA che non rispondono in modo adeguato alle terapie esistenti (FANS, anti-TNF).

Informazioni su secukinumab
Il secukinumab è un anticorpo monoclonale totalmente umano che neutralizza selettivamente l’interleuchina 17A (IL-17A) circolante. La ricerca suggerisce che IL-17A possa svolgere un ruolo importante nello stimolare la risposta immunitaria nella psoriasi, nella AP e nella SA.

Dalla fine dello scorso mese di novembre, il farmaco è stato approvato nel nostro Paese per l'impiego per il trattamento della SA e dell'artrite psoriasica attiva (PsA).

A consentire il debutto del secukinumab nel mercato italiano sono stati la sua rapidità nel miglioramento dei sintomi già a partire dalla settimana 1-3; l’efficacia prolungata nel controllo dei segni e sintomi nell’80% nei pazienti anti-TNF-naïve a 1 anno; un profilo di sicurezza favorevole; la bassa riattivazione dei bacilli tubercolari latenti, nonché un'incidenza ridotta di reazione al sito di iniezione, di infezioni e di reazioni di immunogenicità. Infine, last but not least, l'inibitore di IL-17A è stato approvato anche l’arresto della progressione del danno strutturale nell’80% dei pazienti a due anni.

Nicola Casella

Bibliografia
1) https://www.pharmastar.it/index.html?cat=search&id=23168

2) Marzo-Ortega H, et al "Secukinumab sustains improvement in signs and symptoms of patients with active ankyloosing spondylitis through 2 years: results from a phase 3 study" Arthritis Care Res 2017; doi:10.1002/acr.23233.
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