Spondiloartrite assiale, Ŕ utile l'aggiunta di un DMARD convenzionale ad un farmaco anti-TNF?

L'aggiunta di un DMARD convenzionale (DMARDs) ad un farmaco anti-TNF (in particolare infliximab) potrebbe aumentare l'aderenza al trattamento (ma non l'efficacia clinica, eccetto che per infliximab) in pazienti affetti da spondilitoartrite assiale (axSpA). Lo dimostrano i risultati di uno studio osservazionale svizzero, pubblicato sulla rivista Arthritis & Rheumatology.

L'aggiunta di un DMARD convenzionale (DMARDs) ad un farmaco anti-TNF (in particolare infliximab) potrebbe aumentare l'aderenza al trattamento (ma non l'efficacia clinica) in pazienti affetti da spondilitoartrite assiale (axSpA).

Lo dimostrano i risultati di uno studio osservazionale svizzero, pubblicato sulla rivista Arthritis & Rheumatology (1), che, se confermati in studi prospettici ad hoc, potrebbero portare ad una revisione delle raccomandazioni correnti sul trattamento della axSpA che non prevedono il ricorso alla terapia di combinazione.

In letteratura le evidenze a favore dell'aggiunta di un DMARDs a MTX o un farmaco anti-TNF nel trattamento dell'artrite reumatoide sono molteplici in ragione dell'esistenza documentata di effetti anti-infiammatori indipendenti, ricordano gli autori nell'introduzione allo studio. Tuttavia, nella spondilite anchilosante (SpA), i benefici della terapia di combinazione non sono stati verificati.

D'altro canto, è anche noto come nel 40% dei pazienti con axSpA, la risposta ai farmaci  anti-TNF non sia adeguata, probabilmente a causa dello sviluppo di anticorpi neutralizzanti che possono interferire con la risposta clinica e del coinvolgimento di pathway patogenetici diversi da quello interessato dal TNF.

Nonostante le attuali linee guida ASAS (the European League Against Rheumatism and the Assessment of SpondyloArthritis International Society) non contemplino la raccomandazione all'impiego della terapia di combinazione della axSpA, alcune società europee di reumatologia hanno suggerito che l'aggiunta di un farmaco immunosoppressore potrebbe essere utile soprattutto quando ad essere utilizzato come farmaco biologico è l'infliximab (IFX), dal momento che lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti anti-IFV potrebbe interferire con l'efficacia clinica (2).

Non solo: i dati del regustro britannico sull'impiego di farmaci biologici mostrano come l'utilizzo di DMARDs nella axSpA, da soli o in combinazione, sia già prassi comune (3).

Di qui il razionale del nuovo studio, volto a chiarire se i DMARDs abbiano un ruolo, in combinazione con i farmaci anti-TNF, in pazienti affetti da axSpA.

Allo scopo, sono stati sottoposti ad analisi i dati provenienti dallo Swiss Clinical Quality Management registry, che include informazioni dettagliate sui pazienti affetti da malattie reumatiche (AR, asSpA, artrite psoriasica e artriti non differenziate).

Come outcome primario dello studio è stato scelto quello dell'aderenza al trattamento con farmaci anti-TNF, un parametro indiretto di efficacia e tollerabilità del trattamento.

Entrando nei dettagli dello studio, sono stati inclusi 1.914 pazienti che hanno iniziato 2.765 cicli di trattamento con farmaci anti-TNF dal 2005 al 2013. Di questi cicli di trattamento, ol 20,4% prevedeva l'assunzione del farmaco anti-TNF utilizzato in combinazione con altri farmaci, prevalentemente MTX e sulfasalazina. Le dosi medie impiegate di questi 2 DMARDs erano pari, rispettivamente a 13,6 mg/settimana e a 1,8 g/die.

Più della metà dei pazienti reclutati era di sesso maschile, con un'età media di 42 anni e una durata mediana di malattia di 8,3 anni.

Tra i farmaci anti-TNF prescritti vi erano adalimumab (33,3%), etanercept (27,5%), IFX (26,1%), golimumab (12,3%) e certolizumab pegol (0,8%).

I risultati di un'analisi dei pazienti trattati con i vari farmaci anti-TNF, non corretta per fattori confondenti, hanno documentato che i pazienti in terapia di combinazione mostravano un tempo mediano di permanenza al trattamento con il farmaco biologico assegnato di 39,1 mesi rispetto ai 32,7 mesi osservati in pazienti sottoposti a trattamento monoterapico con un farmaco anti-TNF (p=0,04).

Dopo aggiustamento dei dati per alcuni potenziali fattori confondenti, l'aderenza al trattamento è risultata significativamente più elevata nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con un farmaco anti-TNF (HR=1,17; IC95%= 1,01-1,35; P=0,03).

Nell'analisi non corretta per fattori confondenti, è stata documentata l'esistenza di una differenza significativa dell'aderenza al trattamento con farmaco anti-TNF nel gruppo di pazienti in terapia con IFX, con tempi mediani per la terapia di combinazione e la moniterapia pari, rispettivamente, a 51,9 mesi e 30,4 mesi (p=0,02).

Anche l'analisi corretta per alcuni potenziali fattori confondenti ha confermato il trend, mostrando come l'aderenza al trattamento con IFX sia risultata significativamente più elevata nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione rispetto a monoterapia con IFX (HR=1,36; IC95%= 1,06-1,74; p=0,02).

Tali differenze non sono state osservate con gli altri farmaci anti-TNF.

L'appartenenza al sesso maschile, la presenza di livelli elevati di CRP e di una durata di malattia più breve all'inizio del trattamento, nonché il coinvolgimento delle articolazioni periferiche e il soddisfacimento dei criteri ASAS di malattia sono stati identificati come fattori aggiuntivi in grado di predire l'aderenza al trattamento con farmaco anti-TNF.

Per contro, il miglioramento dell'aderenza al farmaco anti-TNF nei gruppi sottoposti a terapia di combinazione era annullato nei pazienti fumatori, ad enfatizzare l'importanza di incoraggiare i pazienti con axSpA a smettere di fumare.

Quanto alle misure di efficacia clinica, non sono state osservate differenze, ad un anno, tra i gruppi sottoposti a terapia di combinazione e i gruppi sottoposti a monoterapia con farmaco anti-TNF in relazione all'indice BASDAI e all'indice ASDAS di attività di malattia.

Anche in questo caso, però i pazienti sottoposti a terapia di combinazione che prevedeva l'impiego, come farmaco anti-TNF, di IFX, hanno ottenuto risultati numerici superiori in termini di miglioramento di alcune misure di efficacia. Inoltre, un maggior numero di pazienti sottoposti a terapia di combinazione comprendente IFX ha raggiunto un miglioramento clinicamente importante dell'indice ASDAS (60,5% vs 49,3%, P=0,02).

In conclusione “...questo studio longitudinale ha dimostrato come un'ampia proporzione di pazienti con axSpA migliori l'aderenza al trattamento con il farmaco anti-TNF assegnato quando questo è associato ad un DMARDs. Il vantaggio complessivo sembra essere unicamente dovuto ad un beneficio osservato nel sottogruppo di pazienti trattati con IFX”.

“Inoltre – aggiungono – i risultati suggeriscono un razionale d'impiego dei DMARDs nei pazienti con axSpA trattati con IFX, soprattutto nei non fumatori”.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Nissen M, et al "The effect of comedication with a csDMARD on drug retention and clinical effectiveness of anti-TNF therapy in patients with axial spondyloarthritis" Arthritis Rheum 2016; DOI: 10.1002/art.39691.
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2) de Vries MK et al. Decreased clinical response to infliximab in ankylosing spondylitis is correlated with anti-infliximab formation. Ann Rheum Dis. 2007 Sep;66(9):1252-4. Epub 2007 May 1.
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3) Lord PA et al. Predictors of response to anti-TNF therapy in ankylosing spondylitis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Rheumatology (Oxford). 2010 Mar;49(3):563-70. doi: 10.1093/rheumatology/kep422. Epub 2009 Dec 23.
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