Ortopedia e Reumatologia EULAR 2022

Spondiloartrite assiale, risultati positivi lungo tutto lo spettro di malattia con bimekizumab #EULAR2022

Nuovi dati ad interim provenienti dai trial clinici BE MOBILE 1 e BE MOBILE 2, presentati al Congresso EULAR, hanno documentato la capacitÓ di bimekizumab di conseguire miglioramenti consistenti, rispetto al placebo, dei segni e dei sintomi lunto l'intero spettro delle spondiloartriti assiale (axSpA e nr-axSpA). Inoltre, nuove analisi post-hoc provenienti dalla fase di estensione dello studio di fase 2b BE AGILE hanno dimostrato il mantenimento delle risposte cliniche con questo farmaco fino a 3 anni nei pazienti con spondilite anchilosante (SA) attiva.

Nuovi dati ad interim provenienti dai trial clinici BE MOBILE 1 e BE MOBILE 2, presentati al Congresso EULAR, hanno documentato la capacità di bimekizumab di conseguire miglioramenti consistenti, rispetto al placebo, dei segni e dei sintomi lungo l’intero spettro delle spondiloartriti assiali (axSpA e nr-axSpA).

Inoltre, nuove analisi post-hoc provenienti dalla fase di estensione dello studio di fase 2b BE AGILE hanno dimostrato il mantenimento delle risposte cliniche con questo farmaco fino a 3 anni nei pazienti con spondilite anchilosante (SA) attiva.



Informazioni su bimekizumab
Bimekizumab è un inibitore sperimentale di IL-17A e IL-17F, attualmente oggetto di studi clinici nella spondiloartrite assiale (axSpA) e nell'artrite psoriasica (PsA), e che ha già ottenuto l'approvazione di EMA per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave.

Il pathway biochimico che vede coinvolta IL -17 rappresenta un bersaglio terapeutico ormai riconosciuto nell’AS, grazie agli studi di efficacia effettuati con due antagonisti di IL-17 A (ixekizumab e secukinumab).

Studi in vitro, però, hanno anche suggerito che l’inibizione di IL-17A e di IL-17F, due citochine in grado entrambe di aumentare i processi infiammatori e presenti a livelli elevati nei pazienti con AS, potrebbe dar luogo a benefici anti-infiammatori più spiccati rispetto alla sola inibizione di IL-17A.

Queste considerazioni hanno portato a considerare anche la possibilità d’impiego di bimekizumab anche nella nr-axSpA. Di qui la messa a punto di un trial di fase 3 specificatamente condotto in questa popolazione di pazienti con axSpA.

Ecco, di seguito, un breve resoconto dei risultati dei due studi di fase 3 e dello studio di estensione di fase 2 presentati al Congresso.

Fase 3: Studi BE MOBILE 1 e 2
Popolazione reclutata e disegno dei due studi
Lo studio BE MOBILE 1 è un trial clinico multicentrico di fase 3, randomizzato e controllato in doppio cieco vs. placebo, avente lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di bimekizumab vs. placebo nel trattamento di pazienti adulti con nr-axSpA attiva.

I pazienti inclusi nello studio avevano un’età pari o superiore a 18 anni, un punteggio BASDAI e un punteggio relativo al dolore spinale pari o superiore a 4 in ambo i casi, presenza di sacroileite all’imaging a risonanza magnetica e/o livelli elevati di CRP allo screening.

Il trial era costituito da una fase in doppio cieco, controllata vs. placebo, della durata pari a 16 settimane e di una fase di mantenimento della durata pari a 36 settimane. Al basale, i pazienti sono stati randomizzati secondo uno schema 1:1 a trattamento con bimekizumab 160 mg sottocute o a placebo ogni 4 settimane (Q4W); a partire dalla 16esima settimana, invece, tutti i pazienti sono stati trattati con bimekizumab 160 mg ogni 4 settimane.

Il trial ha valutato a 16 settimane gli endpoint primari e secondari di efficacia. Nell’analisi presentata al Congresso sono stati mostrati i risultati relativi ad alcuni endpoint selezionati a 24 settimane.

Lo studio BE MOBILE 2, invece, è un trial clinico multicentrico di fase 3, randomizzato e controllato in doppio cieco vs. placebo, disegnato per gruppi paralleli, che si è proposto di valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco nel trattamento dei pazienti adulti con SA attiva.

I pazienti inclusi nello studio avevano un’età pari o superiore a 18 anni, soddisfacevano i criteri di New York ed erano affetti da SA attiva  (BASDAI ≥4, dolore spinale  ≥4) al basale.

Anche in questo caso il trial era costituito da una fase in doppio cieco, controllata vs. placebo, della durata pari a 16 settimane e di una fase di mantenimento della durata pari a 36 settimane.

Al basale, i pazienti sono stati randomizzati secondo uno schema 2:1 a trattamento con bimekizumab 160 mg sottocute o a placebo ogni 4 settimane (Q4W); a partire dalla 16eisma settimana, invece, tutti i pazienti sono stati trattati con bimekizumab 160 mg ogni 4 settimane.

Il trial ha valutato, come nello studio BE MOBILE 1, gli endpoint primari e secondari di efficacia a 16 settimane e, nell’analisi ad interim presentata al Congresso, alcuni endpoint secondari selezionati a 24 settimane.

Risultati principali di efficacia e di safety
Studio BE MOBILE 1
Su 254 pazienti randomizzati a trattamento (128 con bimekizumab, 126 con placebo), 244 (96%) hanno completato lo studio a 16 settimane  e 240 (94,5%) a 24 settimane.

Le caratteristiche iniziali dei pazienti erano sovrapponibili tra i due gruppi in studio: età media pari a 39,4 anni, durata dei sintomi pari a 9 anni; leggera prevalenza di pazienti di sesso maschile (53,4%), prevalenza elevata di pazienti con sieropositività all’antigene HLA-B27, 10,6% di pazienti sottoposti a trattamento pregresso con farmaci anti-TNF.

A 16 settimane, sono stati soddisfatti sia l’endpoint primario (ASAS40: 47.7% bimekizumab vs 21.4% placebo; p<0,001) sia tutti gli endpoint secondari, con una rapida separazione del braccio bimekizumab dal braccio placebo già a partire dalla prima settimana per quanto riguarda la risposta ASAS40.

Una cinetica di risposta simile è stata osservata a 24 settimane nei pazienti passati da trattamento con placebo a trattamento con bimekizumab a partire dalla 16esima settimana.

Il trattamento con bimekizumab, inoltre, è risultato associato a riduzioni sostanziali dell’infiammazione a carico dell’articolazione sacroiliaca, documentate a 16 settimane mediante MRI, nonché dei livelli di CRP a 2 settimane, rispetto al placebo.

A 24 settimane, una proporzione di pazienti >50% inizialmente randomizzata a trattamento con bimekizumab ha raggiunto il punteggio ASDAS<2,1 (indicativo di ridotta attività di malattia:LDA).

Da ultimo, il trattamento con bimekizumab è risultato associato, a 16 settimane,  alla risoluzione completa dell’entesite,  un obiettivo raggiunto dal 51,1% dei pazienti trattati con il farmaco vs. 23,9% dei pazienti trattati con placebo.

Per quanto riguarda la safety, fino a 24 settimane il 50,8% dei pazienti trattati con bimekizumab (124/244) ha sperimentato almeno un evento avverso emerso a seguito del trattamento (TEAE), compresi i pazienti passati per switch terapeutico a trattamento attivo alla 16esima settimana. I TEAE maggiormente documentati sono stati le infezioni a carico del tratto respiratorio superiore, le nasofaringiti, e la candidosi orale. Tutti i casi di candida orale, comunque, sono stati di entità non severa e non sistemica e non hanno portato alla interruzione del trattamento.

Fino a 24 settimane l’incidenza di TEAE seri nei pazienti trattati con bimekizumab è risultata bassa (0,4%). Non sono stati documentati casi di malattia infiammatoria intestinale, di tubercolosi attiva, di eventi CV maggiori (MACE) o di decessi, mentre l’incidenza di uveiti è risultata ridotta (0,8%).

In generale, anche in questo caso non sono emersi nuovi segnali di sicurezza rispetto al profilo di eventi avversi osservato negli studi precedenti.

Studio BE MOBILE 2
Su 332 pazienti randomizzati a trattamento (221 con bimekizumab, 111 con placebo), 322 (97%) hanno completato lo studio a 16 settimane e 313 (94,3%) a 24 settimane.

Le caratteristiche iniziali dei pazienti erano sovrapponibili tra i due gruppi in studio: età media pari a 40,4 anni, durata dei sintomi pari a 13,5 anni;  prevalenza di pazienti di sesso maschile (72,3%) e di pazienti con sieropositività all’antigene HLA-B27 (85,5%), 16,3% di pazienti sottoposti a trattamento pregresso con farmaci anti-TNF.

A 16 settimane, sono stati soddisfatti sia l’endpoint primario (ASAS40: 44.8% bimekizumab vs 22.5% placebo; p<0,001) sia tutti gli endpoint secondari. Le risposte ottenute con bimekizumab sono state rapide, comprendendo anche quei pazienti che erano passati a trattamento con il farmaco attivo da placebo a 16 settimane, e sono cresciute fino alla 24esima settimana.

La risposta ASAS40, nel complesso, è risultata consistente nei pazienti trattati con bimekizumab, indipendentemente dal trattamento pregresso con farmaci anti-TNF.

Il trattamento con bimekizumab, inoltre, è risultato associato a riduzioni sostanziali dell’infiammazione a carico dell’articolazione sacroiliaca, documentate a 16 settimane mediante MRI, nonché dei livelli di CRP a 2 settimane, rispetto al placebo.

A 24 settimane, una proporzione di pazienti intorno al 50%, inizialmente randomizzata a trattamento con bimekizumab. ha raggiunto il punteggio ASDAS<2,1 (indicativo di ridotta attività di malattia:LDA).

Per quanto riguarda la safety, i dati a 16 settimane hanno mostrato che 120 pazienti su 221 (54,35) trattati con bimekizumab avevano sviluppato almeno un TEAE vs. 48 pazienti su 111 del gruppo placebo (43,2%).
I tre TEAE più frequenti erano rappresentati dalla nasofaringite (bimekizumab=7,7%; placebo=3,6%), cefalea (4,1% vs. 4,5%) e candidosi orale (4,1% vs. 0%). Non vi sono stati, tuttavia, casi di candidosi sisemica.

Fino a 16 settimane, l’incidenza di eventi avversi seri è stata ridotta (1,8% vs. 0,9%). Non sono stati documentati MACE o decessi, mentre si sono verificati due casi (0,9%) di malattia infiammatoria intestinale in pazienti in trattamento con bimekizumab.

In generale, anche in questo caso non sono emersi nuovi segnali di sicurezza rispetto al profilo di eventi avversi osservato negli studi precedenti.

Fase 2: Lo studio BE AGILE e fase di estensione a lungo termine (BE AGILE 2)
Lo studio BE AGILE  è un trial clinico multicentrico di fase 2b, randomizzato e controllato in doppio cieco vs. placebo, disegnato per gruppi paralleli, avente lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di bimekizumab nel trattamento di pazienti adulti con SA attiva. BE AGILE 2 rappresenta la fase di estensione in aperto dello studio originario, avente lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di bimekizumab in pazienti con SA attiva.

Le analisi post-hoc dello studio BE AGILE e della sua fase di estensione in aperto, presentate al Congresso, hanno mostrato che il trattamento con bimekizumab (160 mg Q4W) è stato in grado di mantenere le risposte cliniche fino a 3 anni (156 settimane) nei pazienti con SA attiva che rispondevano inizialmente al trattamento a 12 settimane, indipendentemente dal regime posologico utilizzato (160 mg Q4W [n=60] o 320 mg Q4W, [n=61]).

A 12 settimane, il 40,3% dei pazienti aveva raggiunto lo stato di attività ridotta di malattia  (ASDAS<2.1), mentre l’89,2% di questi pazienti ha mantenuto questo stato di attività di malattia fino a 156 settimane, con un 47,1% di pazienti che ha raggiunto la risposta ASAS40 a 12 settimane, un 64,9% di pazienti che ha raggiunto questa risposta a 48 settimane e un 71,9% di pazienti che ha conseguito questa risposta a 156 settimane.

Riassumendo
Nel commentare, i risultati, la prof.ssa Désirée van der Heijde, Professor of Rheumatology, Leiden University Medical Center, Leiden, Paesi Bassi) primo autore dello studio BE MOBILE 2, ha dichiarato: "I pazienti affetti da axSpA convivono con una serie di sintomi debilitanti, tra cui mal di schiena cronico e difficoltà a svolgere le attività quotidiane. Questi risultati intermedi degli studi BE MOBILE 1 e BE MOBILE 2 sono incoraggianti, poiché confermano che il trattamento con bimekizumab rispetto al placebo ha migliorato segni e sintomi, ridotto l'attività e l'infiammazione della malattia e migliorato la funzionalità fisica. Aspettiamo i risultati a 52 settimane di questi studi attesi entro la fine dell'anno".

I risultati della fase di estensione dello studio BE AGILE, inoltre, hanno confermato la persistenza del beneficio del trattamento nei pazienti con SA attiva fino a 3 anni, corroborando i dati di efficacia ottenuti in questa condizione.
In attesa di conferme dal completamento degli studi in corso, nel complesso è possibile ipotizzare, nel prossimo futuro, un allargamento delle opzioni terapeutiche disponibili lungo tutto lo spettro delle spondiloartriti assiali.

Nicola Casella

Bibliografia
Deodhar A et al. Bimekizumab in patients with active non-radiographic axial spondyloarthritis: 24-week efficacy and safety from BE MOBILE 1, a phase 3, multicentre, randomised, placebo-controlled study. Presented at EULAR 2022; Poster POS0939

van der Heijde D et al. Bimekizumab in patients with active ankylosing spondylitis: 24-week efficacy and safety from BE MOBILE 2, a phase 3, multicentre, randomised, placebo-controlled study. Presented at EULAR 2022; Abstract OP0019

Navarro-Compán V et al. Maintenance of response to bimekizumab over 3 years of treatment in patients with active ankylosing spondylitis: post-hoc analyses from the BE AGILE study and its open-label extension. Presented at EULAR 2022; Poster POS0938