Spondiloartrite assiale, secukinumab migliora segni e sintomi in modo precoce e duraturo. Studio PREVENT #EULAR2020

Ortopedia e Reumatologia

Al congresso dell'EULAR sono stati presentati i risultati completi a 52 settimane dello studio clinico di fase III PREVENT che consolidano i benefici di secukinumab nell'intero spettro della spondiloartrite assiale (axSpA, axial spondyloarthritis).

Al congresso dell’EULAR sono stati presentati i risultati completi a 52 settimane dello studio clinico di fase III PREVENT sull’impiego di pazienti in trattamento con secukinumab per la spondiloartrite assiale non radiografica (nr-axSpA) (1).  

Lo studio ha rilevato che i pazienti trattati con secukinumab 150 mg hanno mostrato miglioramenti significativi e duraturi, a 52 settimane, dei segni e dei sintomi di nr-axSpA.  

Inoltre, già a 16 settimane, il trattamento in questione ha permesso di raggiungere la risposta ASAS40 (the Assessment in Ankylosing Spondyloarthritis International Society) in proporzioni più cospicue di pazienti trattati con il farmaco sottocute rispetto al placebo, indipendentemente dalla dose di carico (p<0,05 per entrambi i dosaggi di secukinumab vs. placebo).

L’indicazione per la nr-axSpA è la quarta ottenuta da secukimumab in Europa, garantendo ai pazienti europei il primo trattamento con un meccanismo d’azione basato sull’inibizione di IL-17A che interessa l’intero spettro della SpA.

Classificazione e diagnosi delle spondiloartriti assiali (axSpA) e focus sulla nr-axSpA
Il termine spondiloartrite assiale (axSpA, axial spondyloarthritis) raggruppa uno spettro di malattie infiammatorie croniche caratterizzate da mal di schiena infiammatorio persistente. Lo spettro della axSpA comprende la spondilite anchilosante (AS), in cui il danno articolare è generalmente visibile alla radiografia, e la nr-axSpA, in cui il danno articolare non è invece visibile alla radiografia (NB: inserire infografica classificazione axSpA).
Stando ad alcune stime, 3,4 milioni di persone soffrono di axSpA negli Usa e in Italia. Di queste, quasi, 1,7 milioni soffrirebbero di nr-axSpA nei primi cinque Paesi Ue  e negli Usa (2). Tuttavia, dato che la nr-axSpA viene spesso sotto-diagnosticata, con un ritardo medio nella diagnosi di oltre 7 anni, tale numero potrebbe essere maggiore (3).

Nelle nr-axSpA, che possono rappresentare a volte forme precoci di AS, all’assenza di danno radiografico si sostituisce, invece, un’infiammazione a carico soprattutto dell’articolazione sacroiliaca, evidenziata mediante risonanza magnetica (RM).

Se la diagnosi di malattia poggia essenzialmente sui sintomi e sull’esperienza del reumatologo nel saper distinguere tra una axSpA estremamente precoce o una nr-axSpA, è la RM, che fa vedere la presenza di edema osseo, indicativo di processo infiammatorio in atto, l’esame diagnostico chiave che suggerisce la presenza di nr-axSpA.

Entrambe le componenti dello spettro della malattia presentano un carico sintomatico simile, che include risveglio notturno dovuto a dolore, dolore spinale, rigidità mattutina, affaticamento e disabilità funzionale. Se non viene trattata, la axSpA può compromettere le normali attività quotidiane, causare la perdita di produttività sul lavoro e avere un impatto significativo sulla qualità della vita, incluse le relazioni familiari.

Perché secukinumab nelle spondiloartriti assiali
Secukinumab è il primo e unico farmaco biologico interamente umano che inibisce direttamente IL-17A , una citochina importante coinvolta nell’infiammazione e nello sviluppo di artrite psoriasica, psoriasi e spondilite anchilosante (4-6).

Nel corso del mese di aprile di quest’anno, l’azienda produttrice del farmaco (Novartis) ha ricevuto dalla Commissione Europea l’approvazione di secukinumab per il trattamento della nr-axSpA (7). Negli Usa, invece, il dossier registrativo è attualmente oggetto di revisione da parte della Fda, in vista di una concessione dell’indicazione al trattamento della nr-axSpA. Secukimunab ha già l’indicazione nella Ue e negli Usa al trattamento della psoriasi a placche, dell’artrite psoriasica e della spondilite anchilosante.

Lo studio PREVENT
Caratteristiche della popolazione studiata e disegno dello studio
Tuttora in corso, PREVENT è uno studio di fase III della durata di due anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e dotato di una fase di estensione di due anni, condotto per studiare l’efficacia e la sicurezza di secukinumab nei pazienti con nr-axSpA attiva.

Lo studio ha arruolato 555 pazienti adulti maschi e femmine con nr-axSpA attiva (con insorgenza prima dei 45 anni, con dolore spinale valutato come ≥40/100 su una scala analogica visiva [VAS, visual analog scale] e con un BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥4) che avevano assunto almeno due diversi farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) alla massima dose fino a 4 settimane prima dell’avvio dello studio. I pazienti potevano aver assunto in precedenza un inibitore del TNFα (non più di uno), per il quale avevano mostrato una risposta inadeguata. Dei 555 pazienti arruolati nello studio, 501 (90%) erano naïve ai farmaci biologici.

I pazienti sono stati assegnati a uno di tre bracci di trattamento: secukinumab 150 mg per via sottocutanea con dose di carico (induzione: 150 mg di secukinumab per via sottocutanea una volta alla settimana per 4 settimane, quindi mantenimento con 150 mg di secukinumab una volta al mese); secukinumab 150 mg senza dose di carico (150 mg di secukinumab per via sottocutanea una volta al mese) o placebo (induzione per via sottocutanea una volta alla settimana per 4 settimane, seguita da mantenimento con somministrazione una volta al mese).

Dopo 20 settimane, il protocollo dello studio consentiva lo switch a secukinumab o a standard terapeutico in aperto. Dopo un anno, quasi il 64% dei pazienti originariamente allocati a trattamento placebo era passata al secukinumab (fig.1) (NB: slide 4).

Gli endpoint primari erano dati dalla percentuale di pazienti che aveva ottenuto una risposta ASAS40 con secukinumab 150 mg alle settimane 16 e 52 nel braccio di pazienti naïve all’inibitore del TNFα (timepoint scelti sulla base delle richieste delle autorità regolatorie Ue e Usa, rispettivamente). Gli endpoint secondari includevano, invece, la variazione del BASDAI nel corso del tempo e la variazione del punteggio ASDAS-CRP (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score with CRP).

I pazienti dello studio avevano un’età media pari a 39 anni, meno del 50% appartenenti al sesso maschile e con una durata media di malattia pari a 8,5 anni. La maggior parte dei pazienti era sieropositiva per l’antigene HLA-B27, mentre il punteggio medio relativo al dolore lombare era pari a 72 (su una scala 0-100).

Risultati principali
Dai risultati è emerso il soddisfacimento degli endpoint primari dello studio a 16 e a 52 settimane con secukinumab in una proporzione superiore di pazienti naive ai farmaci anti-TNF rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo, indipendentemente dalla dose di carico di secukinumab (fig.2).

Nello specifico, la risposta ASAS40 a 16 e a 52 settimane è stata raggiunta, rispettivamente, dal 42,2% e dal 39,8% dei pazienti trattati con secukinumab, non sottoposti a dose di carico.

Con dose di carico, invece, la risposta ASAS40 a 16 e a 52 settimane è stata raggiunta dal 41,5% e dal 35,4% dei pazienti trattati con secukinumab.

La risposta ASAS40 a 16 e a 52 settimane nel gruppo placebo è stata raggiunta, rispettivamente, dal 29,2% e dal 19,2% dei pazienti appartenenti a questo gruppo (p<0,05 secukinumab vs. placebo in entrambi i casi).

Nel corso dello studio, fino alla settimana 52, sono stati soddisfatti anche gli endpoint secondari previsti dal protocollo.

Considerando la popolazione in toto (sia i pazienti naive ai farmaci anti-TNF che quelli che erano stati trattati almeno una volta con questi farmaci), è stato osservato il raggiungimento della risposta ASAS40 dal 40% a 16 settimane e dal 33,5% a 52 dei pazienti trattati con secukinumab con dose di carico e dal 40,8% e dal 38%, rispettivamente, dei pazienti trattati con l’inibitore di IL-17A senza dose di carico, rispetto al 28% e al 19,4% dei pazienti trattati con placebo (p<0,05 per entrambi vs. placebo).

La risposta BASDAI50 a 16 e a 52 settimane è stata raggiunta, rispettivamente, dal 37,3% e dal 30,8% dei pazienti trattati con secukinumab, sottoposti a dose di carico e dal 37,5% e 35,3% di quelli trattati con il farmaco senza dose di carico, rispetto al 21% e al 19,9% di quello trattati con placebo (p<0,05 per entrambi vs. placebo) (fig.3).

Quanto all’indice ASDAI (the Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), il 20,5% e il 21,7% dei pazienti trattati con secukinumab +/- dose di carico era in malattia inattiva a 16 settimane rispetto all’8,1% di pazienti del gruppo placebo (p<0,001 per entrambi vs. placebo).

I ricercatori hanno documentato l’esistenza di differenze significative rispetto al placebo in termini di punteggi MRI relativi all’edema articolare sacroiliaco.

Mentre a 16 settimane le differenze rispetto al basale erano pari a -1,68 nel gruppo sottoposto a dose di carico e a -1,03 nel gruppo non sottoposto a dose di carico rispetto a -0,39 nel gruppo placebo (p<0,0001 per entrambi vs. placebo), a 52 settimane le differenze sono state pari a -2,92 e a -1,92 nei due gruppi secukinumab considerati, rispettivamente (fig.4).
Da ultimo, per quanto riguarda la safety, non sono emersi nuovi eventi avversi (AE) inattesi rispetto al profilo di sicurezza già noto per il farmaco in altri studi.

Nel corso del follow-up, sono stati documentati AE seri, rispettivamente, nel 10,8% e 6,5% dei pazienti sottoposti o meno a dose di carico, rispetto al 7,2% dei pazienti del gruppo placebo, in assenza di eventi letali o CV maggiori.

Riassumendo
In conclusione, lo studio PREVENT
⦁ Ha documentato che il trattamento con secukinumab 150 mg ha soddisfatto gli endpoint primari della risposta ASAS40 a 16 e a 52 settimane in pazienti con nr-axSpA naive ai farmaci anti-TNF
⦁ Ha determinato un deciso miglioramento dei segni e dei sintomi di malattia in pazienti con nr-axSpA fino a 52 settimane
⦁ Ha ridotto a 52 settimane i segni obiettivi di infiammazione valutati mediante punteggio MRI relativo all’edema articolare sacroiliaco
⦁ Ha dimostrato un profilo di safety del farmaco coerente con le osservazioni già esistenti in altri studi, in assenza di nuovi AE inattesi

Per questi motivi, i risultati dello studio PREVENT consolidano i benefici sostanziali e sostenuti di secukinumab nell’intero spettro della axSpA.


Bibliografia
1) Braun J et al. Secukinumab 150 mg Significantly Improved Signs and Symptoms of Non-radiographic Axial Spondyloarthritis: 52-week Results from the Phase III PREVENT Study. Abstract OP0106
Leggi
2) DRG Epidemiology Database. Axial Spondyloarthritis: Disease Landscape & Forecast [online] August 2019.
Disponibile all’indirizzo: https://decisionresourcesgroup.com/report/716950-biopharma-axial-spondyloarthritis-landscape-forecast/ [Ultimo accesso: maggio 2020].

3) Garrido-Cumbrera M et al. The European Map of Axial Spondyloarthritis: Capturing the Patient Perspective—an Analysis of 2846 Patients Across 13 Countries. Current Rheumatology Reports. 2019.

4) Mease PJ et al. Characterization of patients with ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis in the US-based Corrona Registry. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018;70:1661-70.

5)  Girolomoni G et al. Psoriasis: rationale for targeting interleukin-17. Br J Dermatol. 2012;167:717-24.

6) Sieper J et al. The IL-23–IL-17 pathway as a therapeutic target in axial spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2019;15:747-57.

7) https://www.pharmastar.it/news/orto-reuma/spondiloartrite-assiale-attiva-non-radiografica-approvazione-europea-per-secukinumab-32122