Nel corso del congresso EULAR sono state presentate due sottonalisi dello studio AVERT-2 (Assessing Very Early Rheumaotid arthritis Treatment) sull’impiego di abatacept, in combinazione con MTX, in pazienti con AR all’esordio e marker di prognosi sfavorevole (tra i quali la positività agli anticorpi anti-citrullina ACPA) (1,2).

Nella prima di queste analisi, è stata documentata la capacità di abatacept, somministrato sottocute a cadenza settimanale e a livello del singolo paziente, di mantenere a 40 e a 52 settimane le risposte relative ad alcuni endpoint stringenti come la remissione SDAI, il punteggio DAS28(CRP)<2,6 o la remissione booleana, come pure le risposte conseguite durante la fase di induzione del trial, della durata di 24 settimane, misurate come ACR50/70.

La seconda sottonalisi, invece, ha dimostrato come il trattamento con la terapia di combinazione abatacept-MTX sia stato in grado di indurre tassi di remissione più elevati (in base all’indice SDAI) nei pazienti con punteggio di erosione (ES) basso rispetto a quelli con punteggio di erosione più elevato, fornendo maggiore protezione contro il danno radiografico futuro, rispetto a MTX da solo, nei pazienti con ES elevato.

Informazioni sullo studio AVERT-2
Le linee guida ACR e quelle EULAR, come è noto, suggeriscono la riduzione graduale dei farmaci biologici nei pazienti con AR in remissione sostenuta di malattia. Fino ad oggi, tuttavia, non erano state proposte strategie specifiche per raggiungere questo obiettivo a livello di terapie individuali.

Lo studio AVERT-2 (Assessing Very Early Rheumaotid arthritis Treatment) è uno studio di fase 3 che ha randomizzato pazienti ACPA positivi con AR attiva (SDAI>11) all’esordio (secondo i criteri ACR/EULAR2010 - durata di malattia inferiore a 6 mesi) al trattamento per 56 settimane, secondo uno schema di randomizzazione 3:2, con abatacept 125 mg sottocute+ MTX vs. placebo+MTX. Con AVERT-2, si voleva verificare il raggiungimento della remissione di malattia (in base al punteggio SDAI), come pure la validità di una strategia di riduzione posologica dei farmaci utilizzati in pazienti con remissione sostenuta di malattia che avevano completato la fase di induzione dello studio con abatacept e metotressato (fig.1).

I risultati dello studio, presentati al congresso ACR di due anni fa (3), hanno mostrato, a fronte del mancato soddisfacimento dell’endpoint primario da parte della terapia di combinazione abatacept+MTX vs MTX (differenza statisticamente significativa di pazienti con SDAI ≤3,3 a 24 settimane nell’analisi primaria di popolazione, il raggiungimento dell’obiettivo a 52 settimane. Inoltre, in analogia con gli studi precedenti sono stati documentati benefici della terapia abatacept + MTX vs MTX in relazione all’endpoint composito del punteggio DAS28(CRP)<2,6 a 24 settimane nell’analisi primaria di popolazione, e per gli altri endpoint secondari in tutti i pazienti randomizzati del trial.

Un’analisi dello stesso studio presentata, invece, al congresso ACR dello scorso anno (4), ha mostrato  che questi pazienti con AR all’esordio e marker di cattiva prognosi, in terapia con abatacept e metotressato, sono stati in grado di mantenere, a 48 settimane, la remissione in tutti i bracci previsti dal protocollo di uno studio di riduzione graduale della posologia di questi farmaci, anche se i risultati migliori si sono ottenuti nel braccio di trattamento a dosi immutate dei due farmaci.

Prima sottonalisi AVERT-2
Obiettivi e disegno  
Poiché i risultati finora presentati dello studio AVERT-2 non avevano chiarito se ciascun paziente appartenente ad uno dei gruppi di trattamento sopra menzionati fosse in grado di raggiungere e mantenere nel tempo gli stessi endpoint di efficacia e per tutti i timepoint considerati nella fase di induzione dello studio (della durata complessiva di 56 settimane), è stata implementata questa nuova sottonalisi che si è proposta di verificare l’efficacia sostenuta di abatacept considerando singolarmente i pazienti che avevano raggiunto la remissione SDAI ≤3,3, la ridotta attività di malattia SDAI (>3,3-11), il punteggio DAS28(CRP)<2,6, la risposta ACR50/70 o la risposta Booleana a 24 settimane dall’inizio della fase di induzione (endpoint primario dello studio AVERT-2)  e dopo 40 e 52 settimane.

Tra i criteri di inclusione principali dello studio vi erano:
- età>18 anni
- diagnosi di AR (secondo i criteri ACR/EULAR 2010
- durata di malattia non superiore a 6 mesi
- indice SDAI>11
- sieropositività agli ACPA
- livelli di CRP>3 mg/l o VES ≥28 mm/h
- conta articolazioni dolenti e tumefatte pari o superiore a 3 in ambo i casi
- naive ai DMARD.

Analisi della risposta clinica sostenuta durante il periodo di induzione
Nel complesso, 1.752 pazienti erano stati randomizzati durante la fase di induzione dello studio e trattati con abatacept+MTX (n=451) oppure placebo+MTX (n=301). Sessantatre pazienti del primo gruppo (14%) e 68 (23%) del secondo hanno abbandonato il trattamento. Di questi, 11 (17%) del primo gruppo e 35 (51%) del secondo per mancanza di efficacia.
Le caratteristiche cliniche e demografiche iniziali erano sovrapponibili tra gruppi, con una durata di malattia pari a 1,2-1,3 mesi, un punteggio SDAI pari a 38,2-39,4 e punteggio DAS28(CRP) pari a 5,6.

I risultati nel braccio di trattamento abatacept+MTX sono stati i seguenti:
- la remissione SDAI a 24 settimane è stata raggiunta dal 22% dei pazienti (100/451). Di questi, il 56% (56/100) ha mantenuto la remissione sia a 40 che a 52 settimane (fig.2A)
- il 17% (76/451) ha raggiunto la remissione Booleana a 24 settimane. Di questi, il 58% (44/76) ha mantenuto la remissione sia a 40 che a 52 settimane (fig.2B)
- A 24 settimane, il 42% (188/451) dei pazienti ha raggiunto il punteggio DAS28(CRP)<2,6, mentre il 74% (139/188) il punteggio DAS28(CRP)<2,6 sia a 40 che a 52 settimane (fig. 2B)
- un’ampia proporzione di pazienti che ha raggiunto le risposte ACR50/70 a 24 settimane, le ha mantenute entrambe ad un anno (83% e 79%, rispettivamente) (fig.2C)
- una proporzione numericamente inferiore di pazienti ha sostenuto la ridotta attività di malattia sia a 40 che a 52 settimane (fig.2)

I risultati nel braccio di trattamento placebo+MTX, invece, sono stati i seguenti:
- rispetto al braccio di confronto dello studio, la maggior parte degli endpoint è stata raggiunta e mantenuta nel tempo da una proporzione più piccola di pazienti
- tra i pazienti “responder” in questo gruppo di trattamento, una proporzione più piccola di pazienti che ha raggiunto la remissione SDAI a 24 settimane l’ha mantenuta anche a 40 settimane e ad un anno.

Riassumendo
Dai risultati dell’analisi è emerso che i singoli pazienti con AR che avevano raggiunto con abatacept endpoint clinicamente stringenti come la remissione SDAI o quella Booleana, come pure alcuni endpoint clinicamente significativi come un punteggio DAS28(CRP)<2,6 o una risposta ACR50/70 a 24 settimane, hanno mantenuto, in larga maggioranza (56-83%), tali risposte sia a 40 che a 52 settimane.

Il raggiungimento della remissione precoce o di altri outcome clinicamente significativi a livello di paziente individuale trattato con abatacept potrebbe essere indicativo di remissione sostenuta nel tempo.

Da ultimo, è stato osservato un incremento della percentuale di pazienti trattati con abatacept+MTX che ha raggiunto la ridotta attività di malattia o la remissione SDAI fino ad un anno di trattamento.

Seconda sottoanalisi AVERT-2
Obiettivi e disegno
Le erosioni ossee sono notoriamente associate a prognosi sfavorevole nei pazienti con AR. Possono essere associate, infatti, ad infiammazione subclinica (rilevata mediante imaging a risonanza magnetica) e predicono in maniera indipendente il danno radiografico futuro.

Lo studio AVERT-2, tra i suoi obiettivi, oltre a studiare una misura di remissione stringente (raggiungimento del punteggio SDAI ≤3,3), ha valutato anche la progressione radiografica di malattia.
L’obiettivo di questa seconda sottoanalisi, pertanto, è stato quello di esplorare l’impatto del punteggio di erosione radiografica (ES) sulla risposta clinica e sul danno radiografico futuro ad un anno in gruppi differenti di pazienti dello studio AVERT-2.

I dati radiografici al basale e dopo un anno sono stati valutati utilizzando il punteggio Sharp/van der Heijde.
Tra gli outcome clinici valutati vi erano:

- la proporzione di pazienti in remissione SDAI (≤3,3)
- la variazione media rispetto al basale del punteggio SDAI
- la durata (numero cumulativo di settimane) della remissione sostenuta SDAI, definita da un punteggio SDAI ≤3,3 in due o più timepoint nel corso delle 52 settimane
- il tempo (numero di settimane) dalla prima dose dello studio nel periodo di induzione alla prima manifestazione di un episodio di remissione sostenuta SDAI
La progressione radiografica ad un anno è stata determinata mediante valutazione delle variazioni rispetto al basale di ES.
Per ciascuno degli outcome considerati è stato preso in considerazione un range di valori di cut-off di ES (da 0 a 10) per mettere a confronto i pazienti in base al gruppo definito dall’ES al basale.

Per 964 pazienti dello studio (97%) sul totale di 994 erano noti gli ES al basale (mediana=2; IQR=0,5-5,1), mentre per 792 pazienti (80%) erano noti sia gli ES al basale che a 52 settimane (mediana=2,5; IQR=1-6,5).

Le caratteristiche dei pazienti erano pressochè sovrapponibili nei gruppi in studio: l’età media era pari a 49,1 anni, con una prevalenza di pazienti di sesso femminile (78,6%). La durata media di malattia era pari a 1,3 mesi, mentre il punteggio medio SDAI era pari a 38,9.

Il valore medio di ES era pari a 4,8, quello medio modificato di Sharp/van der Heijde era pari a 11,1.

Risultati principali
Utilizzando i valori ES di cutoff pari a 2, 5 e 6,5, è emerso che il 53%, il 75% e l’80%, rispettivamente, dei pazienti intercettati ricadeva nei gruppi con  ES più basso (tab.1).

Dall’analisi della remissione SDAI osservata in relazione a ES al basale è emerso che:
- con la terapia di combinazione abatacept+MTX, sono stati rilevati tassi di remissione più elevati per diversi timepoint considerati nell’arco delle 52 settimane nei pazienti con ES basso rispetto a quelli con ES elevato (tab.1).
- ad un anno, questa differenza dei tassi di remissione SDAI è aumentata con il valore di cut-off di ES: 3,6%, 4,5% e 9,4% per valori di cut-off pari, rispettivamente, a 2, 5 e 6,5 (con il raggiungimento della significatività statistica per il valore di cut-off pari a 6,5)
- quanto osservato sopra non è stato osservato nei pazienti trattati con placebo+MTX
- All’interno di ciascun gruppo di pazienti stratificato in base a ES (elevato/ridotto), è emerso che i tassi di remissione erano numericamente più elevati nei pazienti trattati con abatacept+MTX rispetto all’altro braccio di trattamento (placebo+MTX) (tab.1).

Quanto al punteggio SDAI, è emerso, invece, che:
- con la terapia di combinazione abatacept+MTX è stata rilevata una riduzione più piccola (miglioramento) della variazione media dal basale del punteggio SDAI nei pazienti con ES ridotto vs. ES elevato, pur non raggiungendo la significatività statistica
- questa differenza non è stata osservata nei pazienti trattati con placebo+MTX
- All’interno di ciascun gruppo di pazienti stratificato in base a ES (elevato/ridotto), la riduzione media dal basale del punteggio SDAI ad un anno è risultata maggiore con abatacept+MTX vs placebo+MTX (tab.1). Tali differenze hanno raggiunto tutte la significatività statistica

Per quanto riguarda la durata e il tempo al raggiungimento della remissione sostenuta, è stato osservato che:
- con la terapia di combinazione abatacept+MTX, i pazienti con ES ridotto mostravano tempi di durata della remissione più lunghi e, al contempo, tempi più brevi di raggiungimento della remissione sostenuta SDAI rispetto a quelli con ES elevato (tab.1)
- un pattern simile è stato rilevato anche all’interno di ciascun gruppo di pazienti stratificato in base ad ES (ridotto/elevato)
- quanto osservato sopra non è stato confermato nei pazienti trattati con placebo+MTX

Da ultimo, considerando la progressione radiografica di malattia in base al valore di ES iniziale, l’analisi ha dimostrato che:
- ES è aumentato in tutti i  gruppi fino ad un anno (tab.1)
- con la terapia di combinazione abatacept+MTX, sono state rilevate variazioni simili nei pazienti con ES basso e pazienti con ES elevato
- nel braccio di trattamento placebo+MTX, i pazienti con ES elevato mostravano variazioni medie rispetto al basale più elevate di quelle rilevate in pazienti con ES ridotto;
- nel complesso, la variazione media dal basale a 52 settimane di ES è risultata inferiore nei pazienti trattati con abatacept+MTX rispetto a placebo+MTX.

Riassumendo
In conclusione, questa analisi dello studio AVERT-2 basata sulla stratificazione dei pazienti per ES suffraga l’importanza di trattare precocemente in modo aggressivo questi pazienti con prognosi sfavorevole, prima che peggiori la malattia erosiva.

E’ stato dimostrato, infatti, che il trattamento di combinazione abatacept+MTX determina tassi di remissione SDAI più elevati nei pazienti con ES ridotto iniziale vs. ES elevato e che, nei pazienti con ES elevato iniziale, il trattamento in questione è in grado di fornire maggiore protezione vs. placebo+MTX contro il danno radiografico futuro.

Nicola Casella

Bibliografia
1. Emery P et al. Maintenance of clinical response with abatacept in combination with MTX in individual patients with early RA who are MTX-naïve and anti-citrullinated protein antibody (ACPA)+: results from the induction period of AVERT-2, a randomised phase IIIb study. EULAR 2020; Abs. FRI0090
Leggi

2. Pachai C et al. Impact of baseline erosion score on response to treatment and future radiological damage in AVERT-2, a randomised phase IIIb study of abatacept in MTX-naïve, anti-citrullinated protein antibody–positive (ACPA+) patients with early RA. EULAR 2020; Abs. THU0095
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3. Emery P et al. ACR/ARHP 2018; Chicago, Usa; Abs 563

4. Emery P et al. ACR/ARHP Annual Meeting; November 8-13, 2019; Atlanta, GA. Abs L11

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