Un trattamento della durata di 8 settimane con prednisone a dosi ridotte in combinazione con rituximab in pazienti con vasculite ANCA-associata (AAV), ha mostrato buoni risultati, compresa la remissione completa.

Lo studio pilota in 20 pazienti adulti ha portato a un tasso di remissione completa del 70% in 6 mesi. Praticamente identico a quello osservato in 29 controlli storici presi dallo studio RAVE con rituximab in pazienti con AAV, che ha considerato 5,5 mesi di terapia steroidea, secondo Eli Miloslavsky, del Massachusetts General Hospital di Boston.

«Il nostro studio pilota dimostra che i regimi che utilizzano terapie più brevi con glucocorticoidi meritano una ulteriore valutazione, con una particolare attenzione a specifiche popolazioni di pazienti che possono trarre il massimo beneficio da tale approccio», hanno scritto gli autori sulla rivista Seminars in Arthritis and Rheumatism.

Cosa sono le vasculiti ANCA-associate?
Le vasculiti ANCA-associate sono infiammazioni dei piccoli vasi, caratterizzate da sieropositivà per gli anticorpi patogenetici ANCA (anticorpi contro il citoplasma dei neutrofili). Comprendono sostanzialmente la granulomatosi con poliangite (nota in precedenza come granulomatosi di Wegener) e la poliangite microscopica, e sono caratterizzate da sintomi cronici e recidivanti di gravità variabile, da lieve a potenzialmente fatale.

La principale conseguenza delle vasculiti è la perdita di integrità vascolare, che arriva fino all’interruzione del flusso sanguigno e quindi al danneggiamento dei tessuti da questi irrorati. Gli organi più frequentemente coinvolti sono i reni, le vie respiratorie superiori e i polmoni, ma anche il sistema nervoso, la cute, il sistema muscolo-scheletrico, il cuore, l’occhio e l’intestino.

E' recente l'introduzione nell'armamentario terapeutico contro l'AAV del rituximab, un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina CD20, localizzata sui linfociti B. Il farmaco in questione è un anticorpo in grado di modulare la risposta immunitaria. Il farmaco è efficace in particolare nelle vasculiti ANCA positive, o ANCA-associate, che colpiscono soprattutto i vasi sanguigni di piccolo e medio calibro.

Lo studio clinico
Lo studio fa parte dello sforzo in corso per ridurre morbidità e mortalità legate al trattamento con i glucocorticoidi. I pazienti AAV hanno ancora un rischio di morte che è quasi tre volte quello della popolazione generale, anche se la sopravvivenza è aumentata drasticamente dagli anni' 60, quando sono stati introdotti i trattamenti con glucocorticoidi e ciclofosfamide.
L’arruolamento dei pazienti con AAV attiva è stato condotto in un centro di cura terziaria. Di questi, il 65% erano donne, il 70% avevano granulomatosi e il 55% erano stati diagnosticati di recente. Il punteggio BVAS/WG medio (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener's Granulomatosis) era di 5 all’ingresso nello studio (con un range da 3 a 11). Cinque pazienti avevano un coinvolgimento renale e uno aveva una emorragia polmonare. I pazienti con glomerulonefrite grave, o emorragia alveolare diffusa che richiedeva ventilazione meccanica, non sono stati ammessi.

I partecipanti hanno ricevuto prednisone a dosaggio decrescente per 8 settimane, in combinazione con rituximab alla dose settimanale di 375mg/m2 per le prime 4 settimane. Lo schema di riduzione del prednisone consisteva in dosaggi di 60 mg per 2 settimane, 40 mg per 2 settimane, 30 mg per 1 settimana, 20 mg per 1 settimana, 10 mg per 1 settimana e 5 mg per 1 settimana.
L'endpoint primario era la remissione completa a 24 settimane, definita come nessuna attività patologica (BVAS/WG=0), il completamento dello schema di riduzione del prednisone e l’assenza di recidive.

Quattordici pazienti hanno raggiunto l'obiettivo primario, un tasso paragonabile al 69% del gruppo di controllo trattato in modo convenzionale nello studio RAVE, con un odds ratio corretto di 1,31 (95% CI 0,26-6,56). Nonostante un minor numero di eventi avversi medi per paziente (2 contro 8, p<0.001), i partecipanti allo studio hanno avuto maggiori probabilità di ricaduta (30% contro 7%, p=0.03), con la maggior parte delle recidive che colpivano i pazienti con gravi manifestazioni vasculitiche al basale.

Dal punto di vista della sicurezza e della tollerabilità del trattamento, gli autori riportano che nello studio non ci sono state infezioni di grado 3, che si sono verificati pochi eventi avversi gravi, e che i danni correlati alla malattia erano simili in entrambi i gruppi.

Un approccio per limitare l’uso di steroidi e i loro effetti collaterali
«Questo studio provocatoriamente solleva la questione se possiamo sfidare un sottogruppo di pazienti con AAV, cercando di portare comunque a casa il risultato anche impiegando una riduzione progressiva degli steroidi, soprattutto se li trattiamo anche con un potente farmaco per l’induzione della remissione come rituximab, come è stato fatto in questo studio», ha commentato Robert F. Spiera, MD, del Weill Cornell Medical College di New York City, non coinvolto nello studio.

Questo approccio potrebbe essere applicato in particolare alle persone con malattie meno gravi e a quelle più sensibili agli effetti collaterali degli steroidi come gli anziani, ai soggetti con diabete mal controllato, e a quanti sviluppano problemi neuropsicologici con il trattamento, ha aggiunto Spiera.

Che ha anche osservato che alcuni reumatologi, lui incluso, stanno intuitivamente già adottando questo approccio di riduzione degli steroidi nella pratica clinica, ricorrendo, se necessario, a un secondo trattamento e prestando particolare attenzione ai danni.

«Certamente non vogliamo che i pazienti sviluppino danni a reni, nervi o polmoni, ma non vogliamo neanche esporli a troppi steroidi, che... possono causare danni da effetti collaterali, solo per evitare una riacutizzazione», ha detto Spiera.

«Questo studio pilota perlomeno invita le persone a pensare di fare più prove formali, confrontando riduzioni degli steroidi più o meno rapide», ha aggiunto.
Le limitazioni dello studio consistevano nel piccolo campione di pazienti preso in esame, nel design storico del controllo, nella mancanza di potenza e nel breve follow-up. «E’ necessario effettuare uno studio più ampio e con un periodo di follow-up più lungo, per comprendere meglio gli esiti a lungo termine dei pazienti che ricevono un trattamento più breve con glucocorticoidi, in particolare per quanto riguarda la frequenza delle riacutizzazioni, l'accumulo dei danni da malattia e la quantità totale di glucocorticoidi utilizzati», hanno osservato gli autori.

Miloslavsky EM et al. Reducing glucocorticoid duration in anca-associated vasculitis: A pilot trial. Seminars in Arthritis and Rheumatism , Volume 0 , Issue 0 , Published online: February 02, 2018.

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