In una coorte multicentrica spagnola di pazienti con nefrite lupica (LN) proliferativa, l’avvio precoce di una tripla terapia con belimumab, glucocorticoidi e micofenolato mofetile o ciclofosfamide ha consentito il raggiungimento di percentuali elevate di risposta renale, di un marcato risparmio di steroidi e di un buon controllo dell’attività sistemica, con un profilo di sicurezza favorevole e risultati in linea con i trial registrativi, pur in assenza di un gruppo di controllo.
Queste le conclusioni di uno studio di real life iberico, recentemente pubblicato su Lupus Science & Medicine.

Razionale e obiettivi studio
La LN proliferativa rappresenta una delle manifestazioni più gravi del LES, responsabile di una quota rilevante di morbilità e di progressione verso l’insufficienza renale terminale. Nonostante i progressi degli schemi di trattamento di induzione standard, basati su mofetil micofenolato (MMF) o ciclofosfamide (CYC) associati a glucocorticoidi (GC), una percentuale significativa di pazienti non raggiunge una risposta completa (CR) e molti vanno incontro a recidive o danno renale irreversibile.

Il trial BLISS-LN ha dimostrato che l’aggiunta di belimumab alla terapia standard migliora gli outcome renali e riduce le riacutizzazioni, portando le linee guida ACR 2024 ed EULAR 2025 a raccomandare una terapia tripla precoce per tutti i pazienti con LN proliferativa. Tuttavia, le evidenze di “real life”, soprattutto in popolazioni europee, erano fino ad oggi ancora limitate.

Scopo di questo studio, pertanto, è stato valutare, nella pratica clinica multicentrica spagnola, l’efficacia e la sicurezza della tripla terapia con belimumab in pazienti con LN proliferativa di nuova insorgenza o recidiva, trattati con belimumab entro sei mesi dalla recidiva renale, e identificare eventuali fattori predittivi di risposta.

Disegno dello studio
Lo studio, avente un disegno osservazionale retrospettivo di coorte è stato condotto all’interno del registro nazionale spagnolo BEL-SPAIN, che raccoglie pazienti con lupus trattati con belimumab in reumatologia. Sono stati selezionati i pazienti con LN proliferativa confermata da biopsia renale secondo la classificazione ISN/RPS (classe III o IV, con o senza concomitante classe V) che avevano iniziato belimumab entro sei mesi dall’esordio della recidiva, in associazione alla terapia standard.
La tripla terapia prevedeva l’impiego di GC, MMF oppure CYC secondo lo schema Euro-Lupus, più belimumab.

Sono stati esclusi i pazienti con malattia renale allo stadio terminale, in terapia concomitante con inibitori della calcineurina, altri farmaci biologici o farmaci sperimentali, oppure con follow-up inferiore a 12 mesi dopo l’inizio del trattamento con belimumab. Sono stati raccolti in modo retrospettivo i dati clinici e di laboratorio dalle cartelle elettroniche ai tempi 0, 3, 6, 12, 24 mesi e all’ultima visita.

Gli outcome di efficacia principali erano la risposta renale completa (CRR), la primary efficacy renal response (PERR) e la risposta renale parziale (PRR) a 12 mesi, definite secondo le linee guida KDIGO 2024, sulla base di rapporti proteinuria/creatininuria, eGFR e assenza di fallimento terapeutico.

Sono stati inoltre valutati la dinamica della proteinuria e di eGFR, la riduzione della dose di glucocorticoidi, le riacutizzazioni renali ed extrarenali, la sierologia e gli outcome treat-to-target (remissione DORIS e LLDAS).

Risultati principali
Caratteristiche della coorte e trattamento
Sono stati inclusi 49 pazienti, per l’85,7% donne, con età media alla recidiva renale di circa 38 anni. La maggioranza era di etnia caucasica, seguita da pazienti latinoamericani. La durata mediana di malattia di lupus dalla diagnosi era 3,5 anni. La nefrite era di nuova insorgenza in circa il 59% dei casi, mentre il restante 41% presentava un precedente episodio di nefrite e un nuovo episodio di recidiva renale.

Istologicamente, il 22,4% mostrava una LN classe III, il 51% una LN di classe IV e il 26,5% una forma mista III/IV con componente membranosa di classe V.
L’indice di attività medio era 8,9 e l’indice di cronicità 2,2. La proteinuria media al baseline era 2,7 g/die, con il 34,7% dei pazienti sopra i 3 g/die; l’eGFR medio era di 71 mL/min/1,73 m².

Tutti i pazienti erano in trattamento con GC orali (prednisone medio: 31,7 mg/die) e il 69,4% era stato trattato con boli endovena. Come immunosoppressore di induzione, il 79,6% era stato trattato con MMF e il 20,4% con CYC a basso dosaggio; quasi tutti, poi, sono passati a MMF come terapia successiva. Il tempo mediano tra recidiva e avvio del trattamento con belimumab era di un mese.

Risposta renale e controllo sierologico
A sei mesi, il 46,9% dei pazienti aveva già raggiunto la CRR. A 12 mesi, le proporzioni sono aumentate fino a raggiungere il 67,3% per la CRR, il 75,5% per la PERR e l’83,7% per almeno una PRR.
Nei pazienti ancora in terapia e con follow-up renale a 24 mesi, l’82,9% risultava in CRR; considerando come non responder tutti coloro che avevano sospeso belimumab prima di 24 mesi, la CRR complessiva è stata del 69%.

In parallelo, si è osservato un miglioramento dei parametri renali e sierologici: la proteinuria media è diminuita da 2,7 a 0,49 g/die a 12 mesi, l’eGFR è aumentata da 71 a 78,4 mL/min/1,73 m² e la creatininemia si è ridotta. Gli anticorpi anti-dsDNA calavano progressivamente, con normalizzazione o miglioramento dei livelli di complemento C3 e C4.

Riduzione dei glucocorticoidi e attività extrarenale
L’effetto di risparmio di steroidi (steroid-sparing) è stato marcato: la dose media di prednisone è passata da 31,7 mg/die al basale a 11,1 mg/die a 3 mesi, 5,6 mg/die a 6 mesi e 3,5 mg/die a 12 mesi.
Già al sesto mese oltre il 70% dei pazienti assumeva 5 mg/die o meno; a 12 mesi, tra coloro che proseguivano belimumab, il 95,7% era a dosi ≤5 mg/die e il 26,1% aveva sospeso completamente i GC.

All’esordio renale, l’81,6% dei pazienti presentava anche attività extrarenale, soprattutto articolare e mucocutanea. Durante il follow-up, l’80% di questi pazienti ha mostrata un miglioramento clinicamente significativo delle manifestazioni sistemiche.
In termini di obiettivi treat-to-target, utilizzando un approccio pragmatico che considerava non responder i pazienti che avevano interrotto belimumab, il 40,8% ha raggiunto la remissione DORIS e il 46,9% lo stato LLDAS a 12 mesi; queste percentuali sono salite, rispettivamente, al 54,7% e al 66,7% a 24 mesi.

Fallimenti terapeutici, recidive e sicurezza
Nel corso del follow-up complessivo, nove pazienti (18,4%) hanno sospeso belimumab, con tempo mediano alla sospensione di 16 mesi. Le principali cause erano date dalla mancanza di risposta renale (tre pazienti), recidiva renale nonostante la PRR, recidive extrarenali di rilievo e un caso di sintomi depressivi.

Complessivamente, otto pazienti (16,3%) soddisfacevano i criteri di fallimento del trattamento renale, definiti come mancato raggiungimento di almeno una PRR o necessità di intensificare o cambiare l’immunosoppressione a causa di outcome renali subottimali.
Le recidive renali sono state rare: due casi (4,1%) durante un follow-up mediano di 24 mesi, uno con necessità di passare a CYC e rituximab dopo un nuovo episordio recidivante proliferativo e uno controllato reintroducendo MMF mantenendo belimumab.

Il profilo di sicurezza è risultato favorevole. Sono stati riportati solo tre eventi avversi: due infezioni lievi gestite in ambulatorio e un episodio di sintomi depressivi che ha portato alla sospensione del farmaco. Non si sono verificati eventi avversi gravi attribuibili a belimumab.

Fattori predittivi e ruolo della proteinuria basale
Nell’analisi dei predittori di PERR a 12 mesi, i pazienti non responder presentavano al basale una funzione renale più compromessa e una proteinuria più elevata. Nelle analisi univariate, una eGFR inferiore, una creatinina più elevata e una proteinuria maggiore risultavano associati a minori probabilità di risposta; nessuna variabile ha conservato una significatività statistica indipendente nel modello multivariato, probabilmente per limiti di potenza statistica dello studio.

Un’analisi per sottogruppi in base alla proteinuria basale ha mostrato che a 12 mesi i pazienti con proteinuria <3 g/die avevano tassi di CRR e PERR significativamente più elevati rispetto a quelli con proteinuria ≥3 g/die, confermando l’impatto prognostico sfavorevole del carico proteinurico al momento della recidiva renale.

Implicazioni dello studio
Nel complesso, i risultati di questo studio di real life hanno riportato che, in questa coorte di pazienti con LN proliferativa, l’aggiunta precoce di belimumab alla terapia standard con GC e MMF o CYC è risultata associata ad elevate percentuali di risposta renale, a un marcato calo della proteinuria e ad un miglioramento della funzione renale, oltre che a una riduzione sostanziale della dose di GC e ad un buon controllo dell’attività extrarenale.

Inoltre, è stato osservato che una quota rilevante di pazienti ha raggiunto la remissione secondo gli indici DORIS e/o LLDAS e che i risultati osservati nella pratica clinica del registro BEL-SPAIN sono stati in linea con quelli riportati nel trial BLISS-LN e in altri studi osservazionali, a supporto dell’impiego di belimumab come parte della tripla terapia nei pazienti con LN proliferativa.

Da ultimo, gli autori dello studio hanno evidenziato che una proteinuria più elevata e una funzione renale più compromessa al basale si associano ad una minore probabilità di risposta, in continuità con quanto descritto in precedenza in letteratura, osservando come questi dati si inseriscano nel contesto delle raccomandazioni più recenti che suggeriscono il ricorso a regimi di trattamento combinati precoci nella gestione della LN.

Nicola Casella

Bibliografia
Vidal-Montal P et al. Real-world experience with belimumab-based triple therapy in proliferative lupus nephritis: data from the BEL-SPAIN Registry. Lupus Science & Medicine. 2026;13:e001825. https://doi.org/10.1136/lupus-2025-001825
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