Ortopedia e Reumatologia

Vacanza terapeutica da bisfosfonati e rischio frattura, una relazione complicata

Uno studio osservazionale pubblicato su Bone, che ha esaminato la relazione esistente tra le fratture e la mortalitą durante la vacanza terapeutica da bisfosfonati (BSF), ha mostrato come tale relazione non sia sempre uguale: se il rischio di fratture osteoporotiche principali non differisce in modo statisticamente significativo nei pazienti sottoposti o meno a vacanza terapeutica con questi farmaci, lo studio ha anche dimostrato come, in presenza di una frattura vertebrale prevalente, il rischio di frattura osteoporotica principale sia maggiore per vacanze terapeutiche da BSF di durata superiore ad un anno rispetto a interruzioni della terapia con questi farmaci compreso tra >6 mesi e ≤12 mesi.

Uno studio osservazionale pubblicato su Bone, che ha esaminato la relazione esistente tra le fratture e la mortalità durante la vacanza terapeutica da bisfosfonati (BSF), ha mostrato come tale relazione non sia sempre uguale: se il rischio di fratture osteoporotiche principali non differisce in modo statisticamente significativo nei pazienti sottoposti o meno a vacanza terapeutica con questi farmaci, lo studio ha anche dimostrato come, in presenza di una frattura vertebrale prevalente, il rischio di frattura osteoporotica principale sia maggiore per vacanze terapeutiche da BSF di durata superiore ad un anno rispetto a interruzioni della terapia con questi farmaci compreso tra >6 mesi e ≤12 mesi.

Razionale e disegno dello studio
Il trattamento a lungo termine con BSF è associato ad un innalzamento di alcuni eventi avversi seri molto rari, quali l’osteonecrosi della mandibola o alcune fratture atipiche del femore. Di qui l’affermarsi crescente della prassi della vacanza terapeutica da BSF, la cui durata è soggetta a rivalutazioni periodiche da parte del medico curante.

 “Se gli effetti terapeutici residui dei BSF sul metabolismo osseo tendono, notoriamente, a persistere per un certo periodo dalla sospensione del trattamento con questi farmaci, si sa ancora molto poco sui rischi e i benefici della vacanza terapeutica da questi farmaci – scrivono i ricercatori”.

Di qui il nuovo studio, prospettico e osservazionale, che ha incluso 1.973 pazienti (96,60% di sesso femminile) sottoposti a trattamento pregresso con BSF, che si è proposto di mettere a confronto il rischio di fratture e la mortalità associati alla vacanza terapeutica (o meno) da BSF.

I pazienti inclusi nell’analisi erano stati trattati con BSF per ≥4 anni e per ≥80% dei 4 anni precedenti.

Il rischio di frattura al basale è stato determinato dai clinici, mentre le informazioni di follow-up sono state ottenute mediante interviste telefoniche (5 per paziente), condotte nel corso di un biennio.

Gli outcome di interesse includevano l’incidenza di fratture osteoporotiche principali, di fratture osteoporotiche di qualunque tipo, le fratture vertebrali cliniche e la mortalità. Questi sono stati analizzati o in relazione allo status di trattamento a 3 mesi o utilizzando variabili di trattamento tempo-dipendenti.

Nello specifico, le variazioni temporali del rischio di frattura durante la vacanza terapeutica da BSF sono state valutate mediante confronto di 3 livelli crescenti di variazione media dell’impiego di BSF nel corso dei 12 mesi precedenti (0%, da 0% a <50%, e ≥50%).

Questi tre livelli di impiego dei BSF corrispondevano, grossolanamente, al tempo dall’inizio della vacanza terapeutica  (≤6 mesi, da >6 a ≤12 mesi, e >12 mesi, rispettivamente).

Risultati principali
Al tempo della prima intervista telefonica (3 mesi dopo il reclutamento nello studio), 1.250 partecipanti hanno riferito di essere ancora in trattamento con BSF, mentre 601 avevano inizianto una vacanza terapeutica da BSF.

Tra l’intervista effettuata a 6 mesi e quella finale, ben 884 pazienti hanno riferito di essere in vacanza terapeutica da BSF da 6 o più mesi. La mediana della lunghezza della prima vacanza da BSF era pari a 1,71 anni (IQR: 1,03-2,02 anni).

Il rischio di frattura maggiore osteoporotica, di frattura osteoporotica clinica di qualunque tipo e di fratture vertebrali è risultato più basso ma non significativamente differente tra i sottoposti a vacanza terapeutica rispetto a quelli che non avevano interrotto il trattamento con BSF.

Lo studio, però, ha anche evidenziato che una vacanza terapeutica da BSF di maggior durata era associata ad una perdita, almeno parziale, dell’effetto protettivo di questi farmaci contro le fratture.

Nello specifico, è stato osservato come il riscontro di una frattura vertebrale pregressa e la durata della vacanza terapeutica potessero fare la differenza: nei pazienti che avevano già una frattura vertebrale, infatti, è emerso che il rischio di frattura osteoporotica principale, per vacanze terapeutiche di durata superiore a 12 mesi, era ben 3,5 volte superiore rispetto al rischio osservato nella seconda metà del primo anno di vacanza terapeutica. Il valore stimato corrispondente, invece, era considerevolmente più basso nei pazienti senza frattura vertebrale pregressa.

Quanto alla mortalità, questa è risultata più bassa ma non significativamente differente nel gruppo sottoposto a vacanza terapeutica da BSF rispetto al gruppo che aveva continuato il trattamento, anche dopo aggiustamento dei dati in base alla lunghezza del trattamento.

Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno individuato nella ridotta numerosità del campione di pazienti un limite dello studio, che non ha permesso di identificare l’esistenza di relazioni statisticamente significative. A ciò si aggiunga il fatto che lo status di trattamento e quello relativo alle fratture è stato valutato mediante intervista telefonica anziché mediante schede cliniche, con il rischio di aver escluso dalla valutazione alcuni fattori confondenti, quali l’essere in trattamento con terapia di sostituzione ormonale (per le pazienti di sesso femminile).

Inoltre, lo studio non ha permesso di fare inferenze in base allo specifico BSF utilizzato o sospeso.

Ciò premesso:
- Lo studio ha mostrato che il rischio di frattura e la mortalità nei pazienti sottoposti a trattamento pregresso con BSF non è variato in modo significativo con la sospensione/continuazione del trattamento
- La presenza di frattura vertebrale pregressa è in grado di aumentare il rischio relativo di frattura osteoporotica principale, se associata a maggior durata della vacanza terapeutica da BSF (>12 mesi)

Pertanto, la decisione relativa alla gestione dell’OP nei pazienti in terapia con BSF dovrebbe essere presa su base individuale per ciascun paziente, in relazione ai benefici e ai possibili rischi delle opzioni di trattamento disponibili, da rivalutare periodicamente.

Nicola Casella

Bibliografia
Pfeilschifter J, Steinebach I, Trampisch HJ, Rudolf H. Bisphosphonate drug holidays: risk of fractures and mortality in a prospective cohort study [published online May 15, 2020]. Bone. doi:10.1016/j.bone.2020.115431
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