Ortopedia e Reumatologia

Vasculiti ANCA-associate, la terapia prolungata riduce il rischio di recidive

Il mantenimento, a più di 24 mesi dalla diagnosi di vasculite ANCA-associata (AAV), di una terapia a base di azatioprina e prednisolone per preservare la condizione di remissione di malattia, riduce il rischio di recidive di AAV a 48 mesi e ritarda il deterioramento della funzione renale in questi pazienti. Queste le conclusioni di un trial multicentrico europeo di recente pubblicazione sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases.

Il mantenimento, a più di 24 mesi dalla diagnosi di vasculite ANCA-associata (AAV), di una terapia a base di azatioprina e prednisolone per preservare la condizione di remissione di malattia, riduce il rischio di recidive di AAV a 48 mesi e ritarda il deterioramento della funzione renale in questi pazienti.

Queste le conclusioni di un trial multicentrico europeo di recente pubblicazione sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases.

Cosa sono le vasculiti ANCA-associate?
Le vasculiti ANCA-associate (AAV) sono vasculiti dei piccoli vasi, caratterizzate da sieropositività per gli anticorpi patogenetici ANCA (anticorpi contro citoplasma neutrofili). Comprendono sostanzialmente la granulomatosi con poliangite (nota in precedenza come granulomatosi di Wegener) e la poliangite microscopica, e sono caratterizzate da sintomi cronici e recidivanti di gravità variabile, da lieve a potenzialmente fatale.

La principale conseguenza delle vasculiti è la perdita di integrità vascolare, che arriva fino all’interruzione del flusso sanguigno e quindi al danneggiamento dei tessuti da questi irrorati. Gli organi più frequentemente coinvolti sono i reni, le vie respiratorie superiori e i polmoni, ma anche il sistema nervoso, la cute, il sistema muscolo-scheletrico, il cuore, l’occhio e l’intestino.

Qual è il razionale dello studio?
Le AAV sono solitamente trattate con ciclofosfamide o rituximab in combinazione con dosi elevate di glucocorticoidi e, in qualche caso, plasmaferesi. A questo step segue l'adozione di un regime di mantenimento della condizione di remissione di malattia, costituito da un immunosoppressore orale – come azatioprina o MTX – o da dose ripetuta di rituximab, con o senza l'aggiunta di glucocorticoidi a dose ridotta.

“La durata ottimale della terapia di mantenimento della remissione di malattia è ancora oggi incerta – ricordano gli autori nell'introduzione allo studio  - Alcune recenti raccomandazioni di consenso suggeriscono una durata non inferiore a 24 mesi, una volta raggiunto l'outcome della remisione di malattia”.

D'altro canto, appare chiaro come una terapia di remissione continua possa esporre maggiormente i pazienti a problemi di tossicità derivanti dall'impiego dei farmaci immunosoppressori e dei GC.

Di qui il nuovo trial, noto con l'acronimo REMAIN (prolonged REmission-MAINtenance therapy in systemic vasculitis), che si è proposto di verificare se la somministrazione continua di azatioprina/prednisolone fosse più efficace nel prevenire le recidive di AAV rispetto alla loro sospensione a 24 mesi dalla diagnosi di malattia in pazienti affetti dalla malattia.

Qual è stato il disegno dello studio?
I ricercatori hanno reclutato, tra il 1998 e il 2010, pazienti provenienti da 33 centri specializzati, dislocati in 11 paesi europei. Per essere inclusi nel trial, i pazienti dovevano essere in remissione stabile di malattia con azatioprina/prednisolone, mostrare positività agli ANCA, insieme ad un marcato coinvolgimento renale o a perdita di funzione di un organo vitale, e dovevano essere in terapia di remissione ciclofosfamide e prednisolone da almeno 3 mesi.

Potevano prendere parte allo studio anche i pazienti ANCA negativi, purchè con conferma istologica di vasculite pauci-immune.

I ricercatori hanno reclutato i pazienti dopo 18-24 mesi dall'inizio della terapia per l'AAV, randomizzandoli alla continuazione o alla sospensione del trattamento.
Su 110 pazienti reclutati, 52 (pari al 47%) erano affetti da granulomatosi con poliangite (GPA) mentre 58 (53%) erano affetti da poliangite microscopica (MPA). Solo il 4% del campione si caratterizzava per sieronegatività agli ANCA.

L'endpoint primario dello studio era rappresentato dalla percentuale di pazienti con una recidiva maggiore o minore di vasculite nel corso del trial. Tra gli endpoint secondari, invece, vi erano l''incidenza di recidive, la mortalità, gli eventi avversi (AE) legati alla terapia, l'incremento dei punteggi cumulativi  VDI (Vasculitis Damage Index), l'eGFR, l'incidenza di nefropatia allo stadio terminale (ERSD), e lo stato anticorpale ANCA durante il follow-up.

Quali sono stati i risultati principali dello studio?
Il 62,7% dei pazienti che avevano interrotto il trattamento sono andati incontro a recidiva di malattia, rispetto al 22% dei pazienti che avevano mantenuto il trattamento.

In particolare, nei pazienti che avevano interrotto il trattamento, il rischio relativo di recidiva è risultato più elevato (HR=2,84; IC95%= 1,72-4,9) rispetto a quelli che avevano proseguito il trattamento di immunosoppressione.

Nel primo gruppo, ha sperimentato una recidiva maggiore di malattia il 35,3% dei pazienti, rispetto al 13,5% del secondo gruppo (p=0,007).
L'eGFR rilevato nel corso dell'ultimo follow-up è stato pari a 52,5±26,7 mL/min/1.73m2 nel gruppo che aveva sospeso il trattamento rispetto a 54,1±24,7 mL/min/1.73m2 nell'altro gruppo.

Nel primo gruppo, 4 pazienti (pari al 7,8%) hanno sviluppato ESRD, mentre nessun paziente dell'altro gruppo ha avuto problemi renali (p=0,012).
Sono stati documentati 2 decessi nel gruppo che aveva sospeso il trattamento e 5 nell'altro gruppo – 3 per tumore, 2 per malattia CV e 2 per cause ignote.

Inoltre, per quanto non siano state rilevate differenze nella percentuale di pazienti ANCA-positivi alla randomizzazione, i pazienti che avevano sospeso il trattamento sono più frequentemente andati incontro a ricomparsa degli anticorpi ANCA. A 6 mesi, il 72% dei pazienti che avevano sospeso il trattamento erano ANCA positivi, rispetto al 52% dei pazienti dell'altro gruppo (p=0,04).

Non sono state rilevate differenze statistiche tra i 2 gruppi in studio in termini di prevalenza o severità di AE come pure in termini di punteggi finali VDI.
Da ultimo, la sospensione del trattamento immunosoppressivo (p<0,0001) e la positività ANCA alla randomizzazione (p=0,017) sono risultati essere i soli predittori di recidiva.

Quali sono i limiti e le implicazioni di questo studio?
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno ammesso alcuni limiti metodologici del loro lavoro, quali il disegno in aperto (che potrebbe avere influenzato gli outcome) e la  presenza di bias di selezione dei pazienti (sono stati esclusi dal trial quei pazienti che non potevano tollerare azatioprina o con malattia più severa).

Inoltre, i ricercatori hanno anche sottolineato come lo studio sia stato condotto prima dell'introduzione diffusa di RTX nel trattamento di questa condizione, per cui è difficile estrapolare i risultati ai pazienti trattati con questo farmaco.

Ciò detto, “...i risultati dello studio suggeriscono come alcuni pazienti che hanno raggiunto la remissione di AAC necessitino di ricorrere a terapia immunosoppressiva a lungo termine per prevenire le recidive di malattia – scrivono gli autori nelle conclusioni del lavoro -. La sfida dei prossimi studi sarà quella di definire il miglior schema di terapia immunosoppressiva da adottare, che sia in grado di assicurare sia l'efficacia del trattamento che la limitata tossicità, nonché di identificare i marker clinici o biologici che permettano l'identificazione dei pazienti ad alto rischio, necessitanti di terapia prolungata”.

Nicola Casella

Bibliografia
Karras A et al. Randomised controlled trial of prolonged treatment in the remission phase of ANCA-associated vasculitis. ARD Online First, published on May 25, 2017 as 10.1136/annrheumdis-2017-211123
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