Vasculiti ANCA-associate, mofetil micofenolato da utilizzare preferibilmente nelle forme a rischio minore recidive

I risultati di uno studio di non-inferiorità pubblicato recentemente su ARD hanno dimostrato che il trattamento con mofetil micofenolato (MMF) non è inferiore a quello con ciclofosfamide nell'indurre remissione di malattia in pazienti affetti da vasculiti ANCA-associate, ma si associa ad un tasso più elevato di recidive di malattia. Lo studio, pertanto, suggerisce l'impiego di MMF in luogo di ciclofosfamide come terapia di induzione da utilizzare in pazienti a basso rischio di recidive.

I risultati di uno studio di non-inferiorità pubblicato recentemente su ARD hanno dimostrato che il trattamento con mofetil micofenolato (MMF) non è inferiore a quello con ciclofosfamide nell’indurre remissione di malattia in pazienti affetti da vasculiti ANCA-associate, ma si associa ad un tasso più elevato di recidive di malattia.

Lo studio, pertanto, suggerisce l’impiego di MMF in luogo di ciclofosfamide come terapia di induzione da utilizzare in pazienti a basso rischio di recidive.

Razionale dello studio
Le vasculiti ANCA-associate sono infiammazioni dei piccoli vasi, caratterizzate da sieropositivà per gli anticorpi patogenetici ANCA (anticorpi contro il citoplasma dei neutrofili). Comprendono sostanzialmente la granulomatosi con poliangite (nota in precedenza come granulomatosi di Wegener) e la poliangite microscopica, e sono caratterizzate da sintomi cronici e recidivanti di gravità variabile, da lieve a potenzialmente fatale.

La principale conseguenza delle vasculiti è la perdita di integrità vascolare, che arriva fino all’interruzione del flusso sanguigno e quindi al danneggiamento dei tessuti da questi irrorati. Gli organi più frequentemente coinvolti sono i reni, le vie respiratorie superiori e i polmoni, ma anche il sistema nervoso, la cute, il sistema muscolo-scheletrico, il cuore, l’occhio e l’intestino.

Il trattamento delle AAV si basa su regimi terapeutici di induzione e di mantenimento della remissione. Le LG EULAR per il trattamento delle AAV suggeriscono l’impiego di ciclofosfamide (CYC) o di rituximab (RTX) per la terapia di induzione della remissione nelle AAV di nuova insorgenza e responsabili di danno d’organo o in quelle potenzialmente letali in combinazione con steroidi.

“La CYC associata all’impiego di steroidi a dosi elevate ha rappresentato lo standard nelle terapia di induzione della remissione di AAV severe per più di 30 anni, con tassi di remissione compresi tra l’80% e il 90% e valori percentuali di mortalità ad un anno prossimi al 10-25% - ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro -. Tuttavia, la CYC è associata a tossicità e può essere causa di infertilità e tumori”.

Per le AAV non responsabili di danno d’organo, invece, EULAR raccomanda il ricorso al trattamento con MTX o MMF in combinazione con GC, anche se il livello di evidenza è più basso (1B), ad indicare la necessità di nuovi studi.

MMF è un immunosoppressore orale alternativo con effetti di soppressione selettiva linfocitaria, insieme ad una breve durata d’azione, che può essere utilizzato in presenza di malattia renale e che, a differenza di CYC; non è associato a neoplasie uroteliali o a infertilità.

“Alcuni studi di piccole dimensioni – ricordano i ricercatori – hanno suggerito che MMF è efficace nell’indurre la remissione di AAV, soprattutto in presenza di malattia da autoanticorpi contro le mieloperossidasi”.

Su questi presupposti promettenti, è stato condotto uno studio di non inferiorità in pazienti adulti e pediatrici, al fine di verificare la non-inferiorità di MMF rispetto a CYC nell’indurre la remissione di malattia.

Disegno dello studio
Sono stati reclutati 140 pazienti con diagnosi recente di AAV. Questi sono stati successivamente randomizzati a trattamento con MMF o pulse di CYC. Tutti i pazienti ricevevano lo stesso regime di trattamento a base di steroidi orali, per essere successivamente sottoposti a switch terapeutico con azatioprina dopo il raggiungimento della remissione.

L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla remissione a 6 mesi necessitante di compliance con un regime di trattamento decrescente a base di steroidi.

Lo studio ha escluso, in fase di reclutamento, pazienti che avevano una funzione renale compromessa (eGFR
Risultati principali
Al reclutamento, esisteva una sostanziale sovrapponibilità tra gruppi di trattamento in termini di sottotipo di autoanticorpi ANCA, attività di malattia e coinvolgimento d’organo.

Dai risultati è emerso il soddisfacimento della condizione di non inferiorità statistica per l’endpoint primario della remisione, che è stata osservata in 47 pazienti (67%) del gruppo MMF e in 43 pazienti (61%) del gruppo CYC (differenza del rischio= 5,7%; IC90%= -7,5%, 19%).

Dopo il raggiungimento dello stato di remissione di malattia, si sono avute più recidive di malattia nel gruppo MMF (23 pazienti, 33%) rispetto al gruppo CYC (13 pazienti, 19%), per un IRR=1,97; IC95%=0,96-4,23; p=0,049).

Nei pazienti con autoanticorpi ANCA alle mieloperossidasi, però, le recidive si sono avute nel 12% dei pazienti trattati con CYC e nel 15% di quelli del gruppo MMF (differenze non statisticamente significative).

Da ultimo, non vi sono state differenze significative tra gruppi in termini di incidenza di infezioni serie (26% nel gruppo MMF, 17% nel gruppo CYC), per un OR=1,67; IC=0,68-4,19; p=0,3).

Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno affermato che “…lo studio in questione è il più ampio ad oggi esistente ad aver dimostrato con potenza statistica sufficiente che i tassi di remissione ottenuti con MMF non sono inferiori a pulse di CYC, ma che l’impiego di MMF è associato ad un tasso maggiore di recidive.

Di qui il suggerimento dei ricercatori, peraltro già suffragato da studi di efficacia precedenti, di ricorrere alla terapia di induzione con MMF nei pazienti a basso rischio di recidiva, come quelli con autoanticorpi ANCA alle mieloperossidasi.

Nicola Casella

Bibliografia
Jones RB et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for remission induction in ANCA-associated vasculitis: a randomised, non-inferiority trial. Ann Rheum Dis Epub ahead of print: doi:10.1136/annrheumdis-2018-214245
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