Vasculiti ANCA-associate, plasmaferesi davvero utile?

Ortopedia e Reumatologia

La plasmaferesi non riduce l'incidenza di morte o progressione a nefropatia allo stadio finale in pazienti con vasculiti ANCA-associate, complicate da disfunzione renale o emorragia polmonare. Questo uno dei messaggi principali provenienti da uno studio clinico randomizzato multicentrico, pubblicato su NEJM (1), che probabilmente avrà ripercussioni sulla pratica clinica di questi pazienti. Lo studio ha anche dimostrato la non inferiorità di un trattamento con glucocorticoidi a dosi ridotte in luogo delle dosi standard.

La plasmaferesi non riduce l'incidenza di morte o progressione a nefropatia allo stadio finale in pazienti con vasculiti ANCA-associate, complicate da disfunzione renale o emorragia polmonare.

Questo uno dei messaggi principali provenienti da uno studio clinico randomizzato multicentrico, pubblicato su NEJM (1), che probabilmente avrà ripercussioni sulla pratica clinica di questi pazienti.

Lo studio ha anche dimostrato la non inferiorità di un trattamento con glucocorticoidi a dosi ridotte in luogo delle dosi standard.

Razionale dello studio
“Le vasculiti ANCA-associate si caratterizzano per l'infiammazione dei vasi sanguigni di piccolo e medio calibro, con il rene particolarmente vulnerabile, e i pazienti affetti da vasculite si caratterizzano per la presenza di tassi elevati di nefropatia allo stadio finale e mortalità precoce – spiegano i ricercatori nell'introduzione al lavoro. Gli outcome sfavorevoli sono attribuiti ad un ritardo della diagnosi e all'impiego di trattamenti che mostrano una lenta insorgenza d'azione, efficacia incomplenta ed effetti tossici. Per queste ragioni, sono necessarie terapie più efficaci e sicure”.

“Alcuni studi già pubblicati  - continuano – hanno dimostrato benefici considerevoli dal ricorso alla plasmaferesi per rimuovere gli anticorpi ANCA nei pazienti con vasculite renale severa, e le linee guida internazionali si sono pronunciate a favore di questo intervento per le vasculiti ANCA-associate legate ad emorragie polmonari. Tuttavia, l'efficacia di questo intervento non era stata mai provata fino ad ora”.

I glucocorticolidi a dosaggio elevato rappresentano il primo trattamento efficace per le vasculiti ANCA-associatem e continuano ad essere ampiamente utilizzati. Tuttavia, il trend attuale nelle cura delle malattie autoimmuni si è indirizzato verso l'impiego di trattamenti “risparmiatori-di-steroidi” (steroid-sparing).

Al fine di esplorare la possibilità che l'efficacia e la sicurezza del trattamento potessero essere migliorate dalla plasmaferesi e/o da dosaggi ridotti di glucocorticoidi, i ricercatori hanno reclutato, nel periodo tra il 2010 e ail 2016, pazienti con vasculiti ANCA-associate provenienti da 95 centri dislocati in 16 Paesi.

PEXIVAS, questo il nome del trial, ha reclutato 704 pazienti e li ha seguiti in un follow-up della durata mediana pari a 2,9 anni.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a terapia di induzione a base di ciclofosfamide endovena o orale oppure a trattamento con rituximab. I partecipanti allo studio sono stati trattati anche con metilprednisolone endovena per i primi 3 giorni, e successivamente con prednisone orale o prednisolone secondo una posologia normalizzata in base al peso corporeo.

Nel corso della prima settimana di trattamento, i pazienti allocati nel gruppo a dose standard e a dose ridotta hanno ricevuto lo stesso trattamento; successivamente, la dose è stata dimezzata nel gruppo a dose ridotta. A 6 mesi, la dose cumulativa nel gruppo a dose ridotta era inferiore al 60% della dose cumulativa nel gruppo a dose standard.

Quanto, invece, ai pazienti randomizzati a plasmaferesi, si è ricorsi a questa pratica per 7 volte nell'arco di 14 giorni.

I pazienti avevano un'età media di 63 anni ed erano in prevalenza di sesso maschile. Il livelli sierici mediani di creatinina era pari a 330 µmol/l, mentre le concentrazioni mediane di proteina reattiva C erano pari a a 46 mg/l.

Era presente emorragia polmonare in 191 pazienti, risultando severa in 61 casi.

Risultati principali
Dai dati è emerso il soddisfacimento dell'endpoint primario combinato di morte e nefropatia allo stadio finale nel 28,4% dei pazienti sottoposti a plasmaferesi insieme alla terapia immunosoppressiva convenzionale e nel 31% dei pazienti non sottoposti a plasmaferesi, una differenza tra i 2 gruppi non statisticamente significativa (HR=0,86; IC95%=0,65-1,13, p=0,27).

Lo studio ha verificato anche se la riduzione del dosaggio di glucocorticoidi – un caposaldo del trattamento di questi pazienti – il cui impiego, però, è notoriamente associato a eventi avversi seri quando si ricorre a dosaggi elevati di questi farmaci per lungo tempo, potesse essere efficace come le dosi standard.

In questo caso, l'endpoint primario è stato raggiunto dal 27,9% dei pazienti sottoposti a trattamento con dosi ridotte rispetto al 25,5% dei pazienti sottoposti a dosi standard, per una differenza assoluta di rischio pari a 2,3 punti percentuali (IC90%= -3,4; 8).

Non solo: assumendo un margine di non inferiorità pari a 11 punti, i ricercatori hanno dimostrato la non-inferiorità del regime a dose ridotta rispetto al regime a dose standard.

Quanto alla plasmaferesi, non sono state rilevate differenze relativamente ad altri outcome secondari. L'hazard ratio è stato pari a 0,87 (IC95%=0,58-1,29) per la morte per tutte le cause e a 0,81 (IC95%=0,57-1,13) per la nefropatia allo stadio finale, mentre il rischio relativo di remissione sostenuta è stato pari a 1,01 (IC95%=0,89-1,15). Il rapporto tra i tassi di incidenza di eventi avversi seri e di infezioni serie ad un anno è stato pari, rispettivamente, a 1,21 e a 1,16.

Passando all'analisi del gruppo a dose ridotta di glucocorticoidi vs. dose standard, i ricercatori hanno rilevato una riduzione significativa del rischio di infezioni serie nel corso del primo anno di osservazione nel gruppo a dose ridotta, con un rapporto tra i tassi di incidenza pari a 0,69.

Sono stati calcolati hazard ratio non significativi sia per la mortalità per tutte le cause che per la nefropatia allo stadio finale;  il rapporto tra i tassi di incidenza di eventi avversi seri è stato pari a 0,95.

Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati i ricercatori hanno ipotizzato che i risultati ottenuti si tradurranno, a breve, in una riduzione del ricorso alla plasmaferesi per questa malattia, anche se non per tutti, probabilmente. Infatti, pur sottolineando che lo studio è quello di maggiori dimensioni finora condotto in pazienti affetti da vasculiti ANCA-associate, non si può escludere l'esistenza di sottogruppi e situazioni cliniche per le quali questo intervento potrebbe ancora ritenersi appropriato.

Dello stesso avviso sono gli estensori dell'editoriale di accompagnamento al lavoro pubblicato (2), che hanno sottolineato come un'analisi per sottogruppi suggerisca un possibile beneficio sull'outcome primario combinato nei pazienti con emorragia polmonare. Per quelli con emorragia polmonare non severa, l'hazard ratio dell'endpoint primario combinato è stato pari a 0,64 (IC95%=0,33-1,24), mentre per quelli con emorragia severa l'hazard ratio è stato pari a 0,67 (IC95%=0,28-1,64).

Pertanto, a giudizio degli estensori dell'editoriale, fino a che non verrà messo a punto uno studio specifico per valutare l'efficacia della plasmaferesi nei pazienti con emorragia polmonare, sarebbe meglio considerare questa pratica come parte integrante del regime di induzione nei pazienti con emorragia polmonare indotta dagli anticorpi ANCA.

NC

Bibliografia
1) Walsh M, et al "Plasma exchange and glucocorticoids in severe ANCA-associated vasculitis" N Engl J Med 2020; 382: 622-631.
Leggi

2) Derebail V, Falk R "ANCA-associated vasculitis -- refining therapy with plasma exchange and glucocorticoids" N Engl J Med 2020; 382: 671-673