Antibiotici mirati contro i fattori di virulenza: nuova strategia per contrastare lo sviluppo di resistenza batterica?

Pneumologia

Nel numero di febbraio della rivista dell'ACS (American Chemical Society) Infectious Diseases, ricercatore USA ha descritto un possibile target per la messa a punto di un antibiotico diretto contro un fattore di virulenza batterica: una molecola legante il ferro secreta dal batterio Acinetobacter baumannii, resistente a quasi tutti gli antibiotici approvati dalla FDA negli USA.

I fattori di virulenza permettono ai batteri di sfuggire alle maglie del sistema immunitario umano, infettare tessuti e cellule per insediarsi in modo definitivo all'interno dell'organismo dell'ospite.

Senza questi fattori, i batteri verrebbero rapidamente eliminati dal sistema immunitario e perderebbero la capacità di dar luogo ad infezione.

Secondo il professor Tim Wencewicz, professore di chimica presso la Washington University di S. Louis, negli USA, di fronte alla crescente emergenza del fenomeno della resistenza batterica ad antibiotici una volta efficaci, è arrivato il momento di cambiare strategia nella ricerca di nuovi antibiotici efficaci, focalizzando l'attenzione su quegli agenti che sono in grado di bloccare i fattori di virulenza piuttosto che continuare a cercare nuovi agenti battericidi.

Gli antibiotici tradizionali, secondo il prof. Wencewicz, portano con sé i segni del loro crescente fallimento, in quanto la somministrazione  di dosi massicce di questi antibiotici ad ampio spettro ai pazienti in clinica determina una fortissima pressione selettiva nei confronti delle comunità batteriche, offrendo il fianco scoperto all'emersione di ceppi resistenti che eliminano tutti quelli suscettibili inizialmente al trattamento.

“Gli antibiotici mirati contro i fattori di virulenza, invece, dovrebbero esercitare, stando al prof. Wencewicz, una pressione selettiva minore: Se uno tratta i batteri in un test microbiologico in provetta con un antibiotico antivirulenza – argomenta il ricercatore – i batteri cresceranno come se non ci fosse antibiotico al suo interno. Se, invece, si trattano in batteri direttamente nell'organismo umano con questo tipo di antibiotico, la crescita batterica si arresterà. Ciò in quanto l'antibiotico diretto contro i fattori di virulenza si comporta come un antibiotio batteriostatico tradizionale, sopprimendo la crescita dei ceppi patogeni fino a quando il sistema immunitario ha il tempo necessario per riconoscerli ed eliminarli.

Stando a quanto appena detto, pertanto “...si potrebbe ipotizzare – secondo il prof. Wencewicz – di somministrare antibiotici diretti contro i fattori di virulenza nei soggetti con sistema immunitario integro - per aiutare il processo di eliminazione delle specie batteriche patogene - e di combinare questi antibiotici con gli antibiotici tradizionali nei soggetti con compromissione del sistema immunitario”.

Nel numero di febbraio della rivista dell'ACS (American Chemical Society) Infectious Diseases, Wencewicz ha descritto un possibile target per la messa a punto di un antibiotico diretto contro un  fattore di virulenza batterica: una molecola legante il ferro secreta dal batterio  Acinetobacter baumannii, noto anche come “Iraqibacter”, responsabile di infezioni severe contratte sul campo di battaglia nelle ultime guerre condotte in Medio Oriente e resistente a quasi tutti gli antibiotici approvati dalla FDA negli USA.

La rapida diffusione di ceppi di A. baumannii  anche in ambiente extra-ospedaliero costituisce una seria minaccia sanitaria, non tanto per il numero di infezioni di cui è causa – lo Staphylococcus aures ne causa molte di più – ma in quanto il suo tratto distintivo è quello della “multi-drug resistance”, per cui non è praticamente suscettibile più a nessuno degli antibiotici comumente impiegati.

Se un pazienti presenta resistenza batterica a  A. baumannii, lo standard di cura attuale prevede il ricorso alle polimixine, composti sintetizzati negli anni 50 del secolo scorso e subito abbandonati per la loro tossicità renale. Ciò nonostante, ceppi resistenti anche alle polimixine sono stati rilevati recentemente in ambiente ospedaliero.  Di qui la necessità di testare nuovi antibiotici in grado di by-passare il rapido sviluppo delle resistenze batteriche.


Acinetobactina, fattore di virulenza possibile target di nuovi antibiotici

Una classe di fattori di virulenza comune a molti agenti patogeni batterici è costituita dai siderofori, piccole molecole il cui scopo è quello di individuare la presenza di ferro nel microambiente, chelarlo e riportarlo indietro alla cellula batterica.

La concentrazione di ferro nel sangue può essere 10 -24 molare, mentre i microrganismi necessitano di concentrazioni di ferro 10-6 molari per sopravvivere.
“I batteri, pertanto, devono contrastare questo enorme gradiente di concentrazione al fine di reperire ferro sufficente a proliferare – ricorda il prof. Wencewicz”.
 A. baumannii  presenta tre siderofori che lavorano in connessione tra di loro per creare un gradiente di chelazione di ferro che rende possibile il reflusso del metallo nella cellula batterica.

L'attenzione degli autori del nuovo studio, però, si è concentrata su acinetobactina, un siderofori scoperto in ogni singolo isolato clinico di A. baumannii.
La struttura di acinetobactina è nota sin dal 1994 e nel 2009 alcuni ricercatori hanno scoperto che questa molecola si forma per isomerizzazione di una molecola precursore, nota come pre-acinetobactina.

Obiettivo primario dei ricercatori è stato quelli di comprendere quale delle due forme di acinetobactina fosse il vero sideroforo: la pre-acinetobactina, l'acinetobactina o entrambe.

Attraverso la misurazione del tasso di isomerizzazione di pre-acinetobactina in un range di pH compreso tra 5,5 e 8, i ricercatori hanno scoperto che la pre-acinetobactina è stabile ad un pH leggermente acido (5,5) mentre al pH più basico di 8 isomerizza in acinetobactina.
Il sideroforo, dunque, sarebbe pH sensitivo per adeguarsi alle variazioni del microambiente batterico e consentire il raggiungimento di concentrazioni di metallo sufficienti alla sua sopravvivenza.

Questa strategia di adattamento del sideroforo alle diverse condizioni ambientali esterne è premiante dal punto di vista evolutivo, in quanto la presenza di una molecola convertibile a seconda del pH esclude la necessità di utilizzare due pathway biochimici separati per due siderofori.

Nel commentare questo dato, i ricercatori ipotizzano che quanto osservato – l'isomerizzazione di acinetobactina – possa valere per altre classi di siderofori.

Pur consapevoli dell'enorme distanza esistente tra la scoperta di un potenziale target farmacologico e la messa a punto di un trattamento sicuro ed efficace, gli autori sono ottimisti sulla possibilità, in un prossimo futuro, di allestire una nuova classe di antibiotici in grado di prevenire l'insorgenza di resistenze:“Ora che sappiamo come funziona questo sideroforo, possiamo mettere a punto delle tecniche in grado di impedire l'isomerizzazione di questo (e di altri siderofori) e, quindi, di arrestare l'afflusso di ferro all'interno della cellula batterica necessario per la sua sopravvivenza. - concludono gli autori”.

Nicola Casella

Bibliografia
Shapiro JA et al. Acinetobactin Isomerization Enables Adaptive Iron Acquisition in Acinetobacter baumannii through pH-Triggered Siderophore Swapping. ACS Infectious Diseases 12/2015; DOI: 10.1021/acsinfecdis.5b00145
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