Apnea ostruttiva sonno, pitolisant riduce sonnolenza diurna in pazienti che non tollerano la ventilazione meccanica a pressione positiva continua in fase 3

Pneumologia

Pitolisant, utilizzato in pazienti con apnea ostruttiva del sonno (OSA) che rifiutano o mostrato una cattiva compliance alla ventilazione meccanica a pressione positiva contunua (CPAP), è in grado di ridurre efficacemente l'eccessiva sonnolenza diurna riferita dai pazienti. Questo il responso di un trial clinico randomizzato di fase 3, pubblicato sulla rivista the American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, che fornisce anche risultati incoraggianti in termini di impatto CV della terapia.

Pitolisant, utilizzato in pazienti con apnea ostruttiva del sonno (OSA) che rifiutano o mostrato una cattiva compliance alla ventilazione meccanica a pressione positiva contunua (CPAP), è in grado di ridurre efficacemente l’eccessiva sonnolenza diurna riferita dai pazienti.

Questo il responso di un trial clinico randomizzato di fase 3, pubblicato sulla rivista the American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, che fornisce anche risultati incoraggianti in termini di impatto CV della terapia.

Razionale e disegno dello studio
L’eccessiva sonnolenza diurna e la fatigue rappresentano le principali manifestazioni negative associate all’OSA, con conseguente notoriamente disabilitanti (alterazioni dello stato di attenzione e della vigilanza, disfunzione cognitiva, perdita di produttività al lavoro, peggiornamento della qualità della vita, innalzamento del rischio di incidenti sul lavoro e automobilistici.

La CPAP, che rappresenta l’opzione di prima linea nel trattamento dell’OSA di grado moderato-severo, altro non è che un metodo di ventilazione respiratoria utilizzato nel trattamento di questa condizione.

“Utilizzata correttamente – ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro – la CPAP normalizza l’indice AHI ('indice apnea-ipopnea, che misura il numero totale di episodi di apnea e ipopnea che si verificano durante il sonno diviso per le ore di sonno), sopprime le desaturazioni notturne di ossigeno, e riduce la frammentazione del sonno. Di conseguenza, il ricorso alla CPAP riduce l’eccessiva sonnolenza diurna, e migliora la vigilanza, la funzione cognitiva e la qualità della vita. CPAP risulta particolarmente efficace nei pazienti con sonnolenza più pronunciata e severità della condizione di OSA. Tuttavia, un 15% di pazienti non trae beneficio da questa misura”.

“Uno dei problemi principali legati alla CPAP  - continuano – è rappresentato dall’aderenza, con un 15% di pazienti con OSA che rifiuta di ricorrervi e una percentuale di pazienti compresa tra il 20% e il 30% che abbandona definitivamente questo trattamento”.

Pitolisant è un nuovo antagonista/agonista selettivo inverso del recettore istaminico 3 (H3), capaca di indurre il risveglio, ben tollerato nei pazienti affetti da narcolessia.

Di qui l’idea di verificarne l’efficacia e la sicurezza in un trial clinico randomizzato di fase 3, condotto in pazienti con OSA che rifiutano o sono refrattari al trattamento con CPAP.

Lo studio di fase 3, avente un disegno prospettico, in doppio cieco, randomizzato e controllato, per gruppi paralleli, è stato condotto in 28 Cliniche del Sonno di 10 Paesi europei tra il 2011 e il 2014, ha cercato di valutare, in un periodo di tempo pari a 12 settimane, l’efficacia e la sicurezza di pitolisant in funzione anti sonnolenza diurna in pazienti con OSA di grado moderato-severo (condizione definita da un indice AHI ≥15/h, insieme ad un punteggio sulla scala ESS (Epworth Sleepiness Scale)  ≥12), in assenza di comorbilità CV significativa.

Costituiva motivo di inclusione nel trial l’essere pazienti che rifiutavano o non erano aderenti alla terapia con CPAP.

L’endpoint primario dello studio era dato dalla variazione del punteggio ESS. Tra gli endpoint secondari, invece, vi erano:
- Il mantenimento dello stato di vigilanza, valutato mediante Oxford Sleep Resistance Test
- La safety
- Le impressioni cliniche globali di severità di malattia
- L’opinione globale dei pazienti
- Il punteggio EuroQoL (EQ-5D)
- Il punteggio Pichot Fatigue su scala

I ricercatori hanno reclutato 268 pazienti con OSA, randomizzandoli, secondo uno schema 3:1, al trattamento con pitolisant, titolato fino a 20 mg/die (n=201) o a placebo (N=67) per 12 settimane. Il 75,4% dei pazienti era di sesso maschile e aveva un’età media pari a 52 anni.

Risultati principali
Dai dati è emerso che i punteggi relativi all’eccessiva sonnolenza diurna si riducevano in modo statisticamente significativo nei pazienti trattati con pitolisant rispetto a quelli del gruppo placebo (-2,8; IC95%= -4, -1,5; p<0,001).

I test del mantenimento dello stato di vigilanza, tuttavia, non hanno documentato miglioramenti a seguito del trattamento con il farmaco.

Inoltre, il trattamento con pitolisant è risultato associato a riduzioni del punteggio Pichot Fatigue, con una variazione media tra gruppi che ha raggiunto la significatività statistica (-3,6±5,6 vs -1±6,3; p =0,005).
Da ultimo, sia i questionari somministrati ai pazienti e ai loro medici curanti hanno confermato l’effetto complessivo del trattamento con pitolisant.

Passando alla safety, l’incidenza di eventi avversi è risultata sovrapponibile nei due gruppi (29,5% vs. 25,4%, rispettivamente). Questi erano rappresentati, prevalentemente, da cefalea, insonnia, nausea e vertiigino. Infine, last but not least, non sono stati documentati eventi avversi CV significativi.

Nel commentare i risultati,  i ricercatori hanno ammesso che uno dei limiti metodologici del trial era rappresentato dalla sua breve durata (12 settimane). Tuttavia, è già in corso la fase di estensione dello studio, finalizzata a determinare sia l’efficacia che la sicurezza a lungo termine del trattamento.

Nicola Casella

Bibliografia
Dauvilliers Y et al; on behalf of the HAROSA II study group. Pitolisant for daytime sleepiness in obstructive sleep apnea patients refusing CPAP: a randomized trial [published online January 9, 2020]. Am J Respir Crit Care Med. doi:10.1164/rccm.201907-1284OC
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