Approvazione Fda di ivacaftor-lumacaftor nella fibrosi cistica, la parola a un esperto: il dott. Castellani

Pneumologia
E’ di pochi giorni fa la notizia dell’approvazione FDA dell’ associazione delle molecole ivacaftor e lumacaftor per il trattamento di pazienti con fibrosi cistica a partire dai 12 anni d’età.

La nuova combinazione (Orkambi, Vertex Pharmaceuticals) agisce nei soggetti con fibrosi cistica omozigoti per la mutazione più comune, F508del, un evento presente nel 25% dei pazienti italiani affetti dalla malattia.

Cosa apporta di nuovo questa combinazione? Come ha dichiarato il dott. Carlo Castellani, presidente della Società italiana per lo studio della fibrosi cistica, ai microfoni di PharmaStar: «Orkambi si colloca nell’ambito di un approccio terapeutico innovativo, quello dei farmaci modulatori, farmaci cioè che mirano a recuperare, anche solo parzialmente, la sintesi e/o la funzionalità della proteina CFTR compromesse da particolari mutazioni. Si tratta quindi di agire alla base della patogenesi della malattia. Precursore di questa tipologia di farmaci e stato Ivacaftor, un composto che agisce su mutazioni di classe III, le cosiddette mutazioni di “gating”, da poco disponibile anche in Italia. Ivacaftor (nome commerciale Kalydeco) ha suscitato estremo interesse nella comunità medica per i risultati molto interessanti che sta fornendo e grande entusiasmo tra i pazienti. Si è molto discusso di questo farmaco anche in relazione al suo costo elevato, superiore ai 200.000 euro per anno di trattamento».

In che modo Orkambi assomiglia o si differenzia da Kalydeco? «La differenza più significativa-ha proseguito il dott. Castellani  riguarda l’efficacia del farmaco che in base ai trial clinici sono inferiori in termini di recupero di funzione respiratoria rispetto a quelli ottenuti da Ivacaftor nelle mutazioni di classe III. Il bilancio complessivo di valutazione ricorda più le terapie tradizionali che abbiamo avuto a disposizione fino ad ora che non un farmaco dal potenziale molto più innovativo come è stato appunto Ivacaftor nei pazienti con mutazioni di classe III. In termini di riduzione delle esacerbazioni infettive respiratorie i dati sono più interessanti, perchè sembrerebbe che Orkambi si associ a una apprezzabile riduzione di questi eventi, che influenzano negativamente la prognosi a lungo termine della malattia.”

I dati citati si riferiscono ad un articolo comparso sul prestigioso New England Journal of Medicine (NEJM), di cui è coautore il dr. Marco Cipolli, che lavora presso la stessa struttura del dott. Castellani, il Centro Fibrosi Cistica  di Verona.

I dati di questo lavoro riguardano i risultati completi degli studi di fase III TRAFFIC e TRANSPORT che hanno analizzato l’efficacia e la sicurezza della combinazione di ivacaftor e lumacaftor.. TRAFFIC e TRANSPORT, sono stati due trial multicentrici randomizzati, controllati e in doppio cieco a cui hanno partecipato circa 200 centri situati negli Stati Uniti, in Europa e in Australia. La sperimentazione ha coinvolto in totale 1108 pazienti al di sopra dei 12 anni affetti da fibrosi cistica e portatori di due copie della mutazione F508del del gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR).

I partecipanti ai due studi sono stati trattati con ivacaftor 250 mg ogni 12 ore (q12h) in combinazione con due diversi dosaggi di lumacaftor (600 mg once daily oppure 400 mg q12h) o con il solo placebo per 24 settimane.

E’ stato osservato un miglioramento dell’endpoint primario con la combinazione di lumacftor e ivacaftor. Il miglioramento assoluto con i due farmaci era compreso tra il 2,6 e il 4% (P<0,001), che corrispondeva a miglioramenti relativi compresi tra il 4,3% e il 6,7% (P<0,001).

Rispetto al placebo, è stata osservata una riduzione pari al 30% del numero di esacerbazioni della malattia nel gruppo assegnato alla dose da 600 mg once daily di lumacaftor più ivacaftor (P=0,001) e del 39% nei soggetti trattati con 400 mg q12h del farmaco più ivacaftor (P<0,001).

«Gli operatori sanitari che si occupano di fibrosi cistica sono abituati a un approccio al trattamento che capitalizzi su ogni dettaglio terapeutico, anche minimo, in grado di apportare un qualsiasi guadagno - ha precisato il dott. Castellani- e il fatto che oggi più della metà dei pazienti sia diventata adulta e che l’attesa di vita continui ad aumentare lo dobbiamo anche a questa strategia terapeutica. Certo è che da una terapia innovativa come quella dei modulatori, con cui andiamo a colpire per la prima volta il difetto di base della malattia, forse anche perché siamo stati un po’ viziati dai risultati apportati da ivacaftor, resta un po’ di disappunto per non poter ottenere di più da Orkambi.

Resta comunque da vedere se e come i risultati degli studi clinici, che naturalmente interessano un intervallo temporale relativamente breve, si confermeranno nel lungo termine, e se chi è trattato si possa stabilizzare clinicamente e quindi amplificare nel tempo i risultati ottenuti».

Altre somiglianze o differenze? «Una notevole differenza è la dimensione della popolazione-ha sottolineato il dott. Castellani- che potrà potenzialmente usufruire di questo trattamento. Se parliamo dell’Italia, infatti, i pazienti di classe III che possono beneficiare oggi di Ivacaftor sono un centinaio circa. I pazienti che potrebbero trarre vantaggio dalla combinazione lumacaftor / ivacaftor sono più di 10 volte questo numero.

Dove invece Kalydeco e Orkambi sembrano non differenziarsi molto è l’aspetto del costo. Non c’è ancora chiarezza su quale sia stato l’accordo con le autorità regolatorie negli Stati Uniti, ma parrebbe che i costi sarebbero solo leggermente inferiori a Ivacaftor, a fronte però di un pool di pazienti potenziali usufruitori molto maggiore e di un’efficacia minore.”

In conclusione, come ha evidenziato il dott. Castellani: «E’ molto importante che la comunità scientifica che si occupa di fibrosi cistica cominci a discutere di questi aspetti, un compito di cui si prenderà senz’altro carico la  Società Italiana Fibrosi Cistica.”

Emilia Vaccaro

Claire E. et al. Lumacaftor–Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR
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