Asma, aggiunta azitromicina efficace su esacerbazioni e qualitą della vita

Il trattamento con azitromicina per 48 settimane, effettuato in pazienti adulti affetti da asma persistente, comporta il riscontro di un minor numero di esacerbazioni di malattia e, in aggiunta, di un miglioramento delle qualitą della vita. Sono queste le conclusioni principali del trial AMAZES, di recente pubblicazione su Lancet che, se confermate, suggeriscono un possibile impiego di questo antibiotico come terapia add-on alla terapia utilizzata per il trattamento dell'asma persistente.

Il trattamento con azitromicina per 48 settimane, effettuato in pazienti adulti affetti da asma persistente, comporta il riscontro di un minor numero di esacerbazioni di malattia e, in aggiunta, di un miglioramento delle qualità della vita.
Sono queste le conclusioni principali del trial AMAZES, di recente pubblicazione su Lancet che, se confermate, suggeriscono un possibile impiego di questo antibiotico come terapia add-on alla terapia utilizzata per il trattamento dell'asma persistente.
Razionale dello studio
L'asma è una condizione caratterizzata da un'infiammazione cronica a carico delle vie aeree respiratorie, incremento della suscettibilità alle infezioni virali respiratorie e alterazione della microbiologia in questo distretto.
La risposta infiammatoria delle vie aeree respiratorie è eterogenea in presenza di asma, a seconda che il fenotipo sia eosinofilico o meno: entrambi i fenotipi, infatti, mostrano meccanismi e risposte differenti ai corticosteroidi inalatori (ICS).
“Mentre il fenotipo eosinofilico comporta il coinvolgimento dei pathway Th2/allergia ed è solitamente sensibile all'azione dei corticosteroidi – ricordano gli autori nell'introduzione allo studio – il fenotipo non eosinofilico si caratterizza per una disfunzione del sistema immunitario innato e per la mancata suscettibilità ai CS”.
“I macrolidi – continuano gli autori – sono antibiotici con effetti antibatterici e anti-inflammatori e sembrano essere efficaci in entrambi i fenotipi di asma sopra indicati. Alcune review sistematiche di trial clinici randomizzati hanno documentato la presenza di benefici derivanti da questo trattamento antibiotico sui sintomi asmatici, pur non essendo state in grado di trarre conclusioni sugli effetti relativi ad altri endpoint legati all'asma (ad esempio le esacerbazioni di malattia), in ragione della limitata disponibilità di dati al riguardo specifico, all'eterogeneità dei risultati e al disegno non appropriato dei trial clinici recensiti”.
Di qui il nuovo studio, un trial randomizzato ad hoc, finalizzato a testare la giustezza dell'ipotesi di un effetto di azitromicina nel ridurre le esacerbazioni asmatiche e migliorare la qualità della vita (QoL) in pazienti con asma persistente non controllato in terapia di mantenimento inalatoria (ICS e broncodilatatore a lunga durata d'azione).
Disegno dello studio
Sono stati reclutati nello studio 420 pazienti adulti con asma persistente, nonostante l'impiego di ICS e di un broncodilataore a lunga durata d'azione, non affetti da problemi della sfera uditiva o da alterazione dell'intervallo elettrocardiografico QT.
Questi sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, al trattamento con azitromicina 500 mg o a placebo tre volte al giorno per 48 settimane.
Gli endpoint primari di efficacia del trial erano rappresentati dal tasso totale di esacerbazioni asmatiche (severe o moderate) e dalla QoL legata alla condizione asmatica.
I pazienti appartenenti ai 2 gruppi di trattamento avevano un'età media al reclutamento compresa tra i 60 e i 61 anni, con una prevalenza di donne. Era presente una storia di atopia nella maggioranza dei casi (media compresa tra l'80% del gruppo placebo e il 74% del gruppo trattato con azitromicina). Nel 38-39% dei casi i pazienti erano stati fumatori moderati (7,5-7,6 pacchetti/anno) e tendevano ad essere obesi (BMI compreso tra 28,81 kg/m2 e 29,90  kg/m2).
L'esordio della sintomatologia riferito dai pazienti era avvenuto nell'adolescenza (dai 13 ai 17 anni) mentre la diagnosi di asma era stata posta nella prima età adulta (20-21 anni). La quasi totalità dei pazienti era in terapia con LABA e con ICS a dose elevata (>800 mcg/die).
Risultati principali
Il trattamento con azitromicina ha ridotto gli episodi di esacerbazione asmatica (1,07 per paziente-anno [IC95%= 0,85–1,29]) riseptto a placebo (1,86 per patient-anno [1.54–2,18]; IRR=0,59; [IC95% 0,47–0,74]; p<0,0001).
La proporzione di pazienti che ha sperimentato almeno un'esacerbazione asmatica si è ridotta in modo significativo nei pazienti trattati con azitromicina (127 [61%] pazienti nel gruppo placebo vs 94 [44%] pazienti trattati con azitromicina, p<0,0001).
Non solo: azitromicina ha migliorato in modo significativo la QoL (differenza media aggiustata=0,36 [IC95%= 0,21–0,52]; p=0,001).
Sul fronte della safety, comunque, i pazienti trattati con azitromicina hanno riportato più frequentemente diarrea rispetto a quelli del gruppo placebo (34% vs. 19%).
Macrolidi come terapia add-on nell'asma: una questione ancora aperta
I risultati del trial AMAZES sono inequivocabili e suggeriscono un'evidenza chiara del beneficio derivante dall'utilizzo di azitromicina come terapia add-on nel ridurre le esacerbazioni asmatiche negli adulti con asma non controllato in terapia di mantenimento con ICS e broncodilatatori a lunga durata d'azione.
Ma il tema dell'aggiunta dei macrolidi come terapia add-on alla terapia standard non è nuovo e i risultati sulle esacerbazioni asmatiche sono controversi: i risultati dello studio AZALEA, pubblicati lo scorso anno e dei quali abbiamo reso conto su Pharmastar, hanno dimostrato come l'aggiunta di antibiotici (azitromicina) alla terapia standard non sortisca alcun beneficio statisticamente significativo e clinicamente rilevante nei pazienti affetti da esacerbazioni asmatiche (2).
“Un altro studio, invece (AZISAST) – ricordano gli autori nella discussione del lavoro – che aveva messo a confronto il trattamento con dose dimezzata di azitromicina rispetto a quella testata in AMAZES vs placebo per 26 settimane (anziché 48) in 109 pazienti asmatici adulti non era stato in grado di dimostrare una riduzione delle esacerbazioni asmatiche nel complesso, anche se un'analisi per sottogruppi aveva documentato un effetto positivo nell'asma non eosinofilico con riferimento ad un co-endpoint primario (esacerbazione asmatica severa e infezioni a carico del tratto respiratorio inferiore)”.
“Lo studio AZISAST – continuano i ricercatori – aveva criteri di inclusione differenti da quelli dello studio AMAZES, come pure una differente classificazione del fenotipo infiammatorio e una diversa valutazione degli outcome. I pazienti dello studio AZISAST erano inclusi nella sperimentazione se avevano una storia di esacerbazioni frequenti di malattia e/o frequenti infezioni a carico del tratto respiratorio inferiore”.
Nello studio AMAZES, invece, il trattamento con azitromicina si è rivelato efficace nei pazienti con esacerbazioni frequenti di malattia, ma è stato identificato anche un effetto aggiuntivo nei pazienti con asma non controllato ma senza una storia di frequenti episodi di esacerbazione di malattia.
Da ultimo, la popolazione reclutata nello studio AMAZES era rappresentata da pazienti anziani con asma di lunga data. L'asma è una patologia che interessa tutti i gruppi di età.
I risultati di AMAZES sono pertanto applicabili alla popolazione di pazienti con asma persistene in età adulta e avanzata mentre nulla si può dire in questo studio sui pazienti pediatrici o giovani adulti, per i quali sarebbero opportuni studi specifici al riguardo.
In conclusione, per quanto le LG vigenti siano a sfavore dell'impiego di antibiotici per trattare gli attacchi d'asma, i risultati di AMAZES sembrano riaprire la questione.
Di qui la necessità di mettere a punto nuovi trial di ampie dimensioni, finalizzati a determinare quali pazienti con attacchi asmatici potrebbero beneficiare dell'antibiotico-terapia e di validare alcuni marker noti (o svilupparne di nuovi) per aiutare ad ottimizzare l'antibioticoterapia. 

Nicola Casella

Bibliografia
1) Gibson PG et al. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017
Leggi
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)31281-3/fulltext
2) https://www.pharmastar.it/news/pneumo/asma-quale-leffetto-sugli-outcome-derivante-dallaggiunta-di-antibiotici-alla-terapia-standard-22349