Asma allergico, possibile colpire un nuovo target con l'anticorpo AMG 157

Pneumologia
Un anticorpo monoclonale umano sperimentale sviluppato da Amgen in collaborazione con Astra Zeneca e noto per ora con la sigla AMG 157, ha dato risultati incoraggianti nel trattamento dell’asma allergico in uno studio proof -of -concept su 31 pazienti con asma lieve e suggerisce la possibilità di utilizzare un nuovo approccio per curare questa pneumopatia.

Nel trial, che è appena stato presentato al congresso dell’American Thoracic Society, a San Diego, e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine, il trattamento con AMG 157ha mostrato evidenze di attività anti infiammatoria e un’attenuazione parziale della maggior parte delle risposte asmatiche precoci e tardive indotte dagli allergeni.

AMG 157 è un anticorpo monoclonale Ig G2 gamma che si lega alla linfopoietina stromale timica (TLSP), una citochina di derivazione epiteliale che potrebbe avere un ruolo importante nel dare il via alla cascata infiammatoria allergica, impedendone l'interazione con il proprio recettore.

Gli autori dello studio, guidati da Gail M. Gauvreau, del Firestone Institute of Respiratory Health della McMaster University di Hamilton (in Canada), hanno quindi provato a valutare se il nuovo agente fosse in grado di attenuare le risposte scatenate dagli allergeni a livello delle vie aeree in pazienti con asma atopico lieve, effettuando uno studio di fase I randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo.

I partecipanti sono stati trattati in rapporto 1:1 con AMG 157 (700 mg per tre volte, una volta al mese) o placebo per via endovenosa prima di essere sottoposti a un challenge allergenico e poi ai relativi test. I challenge allergenici sono stati effettuati al giorno 14, al giorno 48 e al giorno 84.

Dopo 84 giorni, la riduzione massima percentuale del volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) durante la risposta asmatica tardiva (3-7 ore dopo il challenge allergenico) è stata inferiore del 45,9% nel gruppo trattato con l’anticorpo rispetto a quello di controllo e la differenza è risultata significativa (P = 0,02).

Tra gli outcome secondari valutati, anche l'area sotto la curva ( AUC) della riduzione del FEV1 aggiustata in funzione del tempo durante la risposta asmatica precoce è risultata significativamente minore nel gruppo in trattamento attivo rispetto al gruppo placebo dopo 84 giorni.

Inoltre, i pazienti trattati con AMG 157 hanno mostrato livelli significativamente più bassi di eosinofili nel sangue e nell’espettorato prima e dopo il challenge allergenico e nella frazione di ossido nitrico esalato.

L’anticorpo è risultato ben tollerato e non si è associato ad alterazioni dei valori di laboratorio, della temperatura, della pressione arteriosa, del battito cardiaco e della respirazione. Si sono manifestati eventi avversi in 15 pazienti trattati con AMG 157 e 12 in quelli trattati con il placebo, mentre non ci sono stati eventi avversi gravi.

"Questo studio proof -of -concept suggerisce che TSLP è una citochina fondamentale non solo nelle risposte delle vie aeree scatenate dagli allergeni, ma anche nell’infiammazione persistente delle vie aeree stesse nei pazienti con asma allergico" scrivono la Gauvreau e il suo gruppo nelle conclusioni.

Intanto Amgen, ha riferito la ricercatrice durante il congresso dell’ATS, ha già fatto partire uno studio di fase II su AMG 157.

I soggetti valutati in questo studio preliminare - asmatici lievi - non sono il tipo di pazienti che potrebbero utilizzare questo trattamento, ha detto la Gauvreau, ma questa potenziale nuova strada terapeutica offre la speranza di una nuova cura per i pazienti con asma resistente agli steroidi, che costano molto ai sistemi sanitari e per i quali c’è al momento un bisogno terapeutico insoddisfatto.

"Non ho mai visto niente del genere" ha affermato durante il congresso ATS il secondo firmatario dello studio, Paul O'Byrne, presidente del comitato esecutivo della Global Initiative for Asthma. "È troppo presto per dire se sia efficace come trattamento, ma, se dovesse rivelarsi tale, potrebbe essere uno di quei farmaci che cambiano le regole del gioco" ha detto il ricercatore.

“L'entità degli effetti di AMG 157 è stata considerevole, simile a quella raggiungibile negli studi sull’asma allergico bloccando mediatori noti dell’asma come i cisteinil-leucotrieni”, scrive in un editoriale di commento Sven-Erik Dahlén, del Karolinska Institutet di Stoccolma.

L’allergologo ipotizza che l'effetto di questo anticorpo anti-TSLP sulle risposte asmatiche, sia tardive sia precoci, potrebbe dipendere dal fatto che inibisce direttamente l’interleuchina 4 o l’interleuchina 13 (due citochine a valle della TSLP), come suggerito sia da questo studio sia da lavori precedenti.

Potrebbero esserci due modi per inibire le reazioni asmatiche scatenate dagli allergeni, suggerisce Dahlén: un antagonismo diretto dei mediatori dei mastociti per bloccare la risposta acuta o un’inibizione a lungo termine dei network di regolazione.

TSLP potrebbe fungere da "interruttore generale" nella trasmissione dei segnali tra epitelio delle vie aeree e altre cascate infiammatorie oppure potrebbe essere parte integrante di più pathway paralleli che coinvolgono le interleuchine, ipotizza ancora lo specialista.

In ogni caso, AMG 157 si è “guadagnato il nostro rispetto " in questo studio , ma non è chiaro se questa strategia avrà successo nel trattamento dei pazienti asmatici, scrive Dahlén. "Dovremo prima svelare i meccanismi biologici coinvolti in questo effetto inatteso di AMG 157 e capire perché la trasmissione del segnale attraverso la TSLP” contribuisce alle risposte asmatiche, conclude l’editorialista.

G.M. Gauvreau, et al. Effects of an Anti-TSLP Antibody on Allergen-Induced Asthmatic Responses. New Engl J Med. 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1402895.
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Alessandra Terzaghi


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