Asma, dati promettenti in fase 2 per nuovo trattamento inalatorio di combinazione ULTRA-LABA/LAMA/ICS #ATS2019

Presentati al congresso ATS2019 i risultati positivi di due studi di fase 2, presentati nel corso dell'ultimo congresso dell'American Thoracic Society (ATS) e relativi ad una nuova terapia inalatoria di combinazione, a base di indacaterolo acetato (ultra-LABA), glicopirronio bromuro (LAMA) e mometasone furoato (ICS), dispensata mediante device inalatorio Breezhaler.
La nuova terapia inalatoria di combinazione ha dimostrato superiore efficacia sia rispetto alla combinazione salmeterolo/fluticasone propionato (LABA/ICS - un trattamento standard-of-care) che a placebo.

Con un comunicato stampa, Novartis ha annunciato i risultati positivi di due studi di fase 2, presentati nel corso dell’ultimo congresso dell’American Thoracic Society (ATS) e relativi ad una nuova terapia inalatoria di combinazione, a base di indacaterolo acetato (ultra-LABA), glicopirronio bromuro (LAMA) e mometasone furoato (ICS), dispensata mediante device inalatorio Breezhaler.

La nuova terapia inalatoria di combinazione ha dimostrato superiore efficacia sia rispetto alla combinazione salmeterolo/fluticasone propionato (LABA/ICS – un trattamento standard-of-care) che a placebo.

Informazioni su obiettivi e disegno dei due studi
Il primo studio presentato al congresso (identificato con la sigla CQVM149B2208) era uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. controllo attivo, con disegno cross-over, condotto in pazienti con asma moderato-severo, sottoposti a trattamento assegnato dalla randomizzazione della durata di 21 giorni.

La randomizzazione prevedeva che i pazienti venissero allocati a trattamento giornaliero con dose elevata o media della combinazione indacaterolo acetato, glicopirronio bromuro e mometasone furoato (150/50/160 mcg  nella formulazione con ICS a dosaggio elevato; 150/50/80 mcg nella formulazione a dosaggio medio di ICS) oppure a trattamento bis die con salmeterolo/fluticasone propionato (50/500 mcg, ICS a dosaggio elevato).

Su 116 pazienti randomizzati, 107 hanno portato a termine lo studio. L’età mediana dei partecipanti era pari a 52 anni (18-76) e il 52,6% del campione era di sesso maschile. Allo screening, la FEV1 media pre-broncodilatazione (% predetta di normalità) era pari al 62,1% (11,5), mentre la reversibilità media era pari al 23,9%.

La gran parte dei pazienti dello studio (90,5%) era in trattamento con dosi medie o elevate stabilizzate di ICS.

I pazienti che hanno portato a termine il trial sono stati sottoposti a spirometria alla fine di ciascun periodo di trattamento assegnato dalla randomizzazione.

L’endpoint primario dello studio era rappresentato dal picco di FEV1 osservato durante le prime 4 ore dall’ultima somministrazione del trattamento assegnato dalla randomizzazione. Tra gli endpoint secondati, invece, vi erano le AUC relative alla FEV1 (AUC5min-1h; AUC5min-23h45min) nonché le valutazioni di safety.

Anche il secondo studio (identificato con la sigla CQVM149B2209) era uno studio di fase 2, randomizzato e in doppio cieco, ma questa volta era controllato vs. placebo, ed era organizzato in 3 periodi. Lo studio in questione aveva reclutato 37 pazienti adulti asmatici, al fine di analizzare l’effetto broncodilatatore della combinazione indacaterolo acetato, glicopirronio bromuro e mometasone furoato (150/50/80 mcg), somministrata al mattino o alla sera per 14 giorni.

Su 37 pazienti randomizzati, 34 hanno completato i 3 periodi di dosaggio previsti dal protocollo. L’età mediana dei partecipanti allo studio era pari a 46 anni (18-72 anni), con una leggera prevalenza di pazienti di sesso maschile (56,8%).

Allo screening, la FEV1 media pre-broncodilatazione era pari al 75,8% (9) – 83,3% nei pazienti con dosaggio ridotto stabilizzato di ICS e 16,2% nei pazienti con dosaggio medio. La reversibilità media, invece, era pari al 18,9% (7,83).

Anche in questo caso, l’esame spirometrico è stato effettuato alla fine di ciascun periodo di trattamento. L’endpoint primario era dato dalla AUC relativa alla FEV1 (AUC0-24h) dopo l’ultima somministrazione mattutina o serale della terapia inalatoria di combinazione o di placebo.

Risultati principali
Nel primo dei due studi, entrambe le dosi di indacaterolo acetato, glicopirronio bromuro e mometasone furoato previste dal protocollo hanno soddisfatto l’endpoint primario (picco di FEV1 osservato durante le prime 4 ore dall’ultima somministrazione del trattamento assegnato dalla randomizzazione), con miglioramenti significativi rispetto alla combinazione salmeterolo/fluticasone propionato), con differenze medie del picco di FEV1 pari a 172 ml (IC95%= 137-208) e 159 ml (IC95%= 123-195), rispettivamente (p<0,001).

Inoltre, rispetto alla terapia standard, la terapia inalatoria di combinazione ha soddisfatto anche  l’endpoint secondario della AUC legata alla FEV1, con miglioramenti statisticamente significativi di questo parametro negli intervalli di AUC5min-1h e AUC5min-23H45min.

“Questi risultati dimostrano come questa nuova combinazione LABA/LAMA/ICS sia in grado di migliorare ulteriormente la funzione polmonare nei pazienti asmatici, rispetto alle terapie già note – ha sottolineato il dr. Henrik Watz (German Center for Lung Research) nel commentare i risultati”.

Nel secondo studio, invece, il trattamento giornaliero con la terapia inalatoria di combinazione a base di indacaterolo acetato, glicopirronio bromuro e mometasone furoato ha assicurato benefici persistenti e sostanziali sulla funzione polmonare nel corso dell’intervallo di dosaggio pari a 24 ore, indipendentemente dal tempo di somministrazione (al mattino o alla sera).

Lo studio, inoltre, ha soddisfatto l’endpoint primario, dimostrando come la somministrazione della terapia inalatoria di combinazione abbia migliorato la FEV1 rispetto al placebo in 14 giorni, von differenze medie pari, rispettivamente, a 610 ml e 615 ml.

Informazioni sulla safety
I dati relativi ad entrambi i trial hanno suggerito che la terapia inalatoria di combinazione si connota per un profilo di sicurezza e di tollerabilità favorevoli. Gli eventi avversi osservati con questo trattamento sono risultati, infatti, sovrapponibili a quelli osservati con il placebo e con il trattamento standard-of-care.

Le implicazioni di questi studi
Gli studi di fase 3 su questa terapia di combinazione sono ancora in corso. Nel frattempo Novartis, azienda responsabile dello sviluppo di questa nuova terapia, sta pianificando la presentazione di ulteriori dati e sottoanalisi dei due studi presentati in occasione di nuovi appuntamenti congressuali, in ottemperanza agli step propedeutici necessari alla registrazione del prodotto.

“Nonostante la disponibilità di numerose opzioni terapeutiche nell’asma, più di un terzo dei pazienti asmatici non è ben controllato e continua a sperimentare sintomi e/o ad andare incontro ad esacerbazioni di malattia – ha ricordato la dr.ssa Linda Amstrong, responsabile dell’Unità R&S area respiratoria dell’Azienda -. Questi studi di fase 2 rappresentano un viatico promettente alla somministrazione di questa terapia di combinazione in monosomministrazione giornaliera. Insieme al device brevettato Breezhaler, la cui efficacia nella Bpco è stata già documentata, questa nuova combinazione farmacologica, se approvata, potrebbe migliorare la qualità della vita nei pazienti con asma non controllato.

NC

Fonte: Comunicato stampa