Pneumologia ERS, Malattie respiratorie

Asma di tipo 2, nei pazienti trattati con dupilumab la riduzione di FeNO correla con la funzione polmonare ma non con le riacutizzazioni di malattia #ERS2022

I risultati di un'analisi post-hoc dello studio QUEST (1), presentati nel corso del recente Congresso ERS, hanno documentato l'efficacia di dupilumab, un anticorpo monoclonale completamente umano che blocca un recettore condiviso dalle interleuchine-4 e -13, nel ridurre il tasso di riacutizzazioni asmatiche rispetto al placebo in maniera indipendente dalla riduzione dei livelli della frazione esalata di ossido nitrico (FeNO). Riduzioni di entità maggiore dei livelli di FeNO ad un anno, invece, sono risultate associate a miglioramenti di entità maggiore della FEV1 con dupilumab anziché con placebo, indicativi di un incremento del beneficio della terapia sulla funzione polmonare.

I risultati di un’analisi post-hoc dello studio QUEST (1), presentati nel corso del recente Congresso ERS, hanno documentato l’efficacia di dupilumab, un anticorpo monoclonale completamente umano che blocca un recettore condiviso dalle interleuchine-4 e -13, nel ridurre il tasso di riacutizzazioni asmatiche rispetto al placebo in maniera indipendente dalla riduzione dei livelli della frazione esalata di ossido nitrico (FeNO). Riduzioni di entità maggiore dei livelli di FeNO ad un anno, invece, sono risultate associate a miglioramenti di entità maggiore della FEV1 con dupilumab anziché con placebo, indicativi di un incremento del beneficio della terapia sulla funzione polmonare.

Razionale e obiettivi dell’analisi
“Come è noto, l’asma è una condizione patologica estremamente eterogenea – ricorda ai nostri microfoni il prof. Fabio Ricciardolo (professore di Malattie dell’Apparato Respiratorio, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche dell’Università di Torino) – Ecco, quindi, che per stratificare i pazienti asmatici in base a determinati fenotipi è utile andare ad identificare alcuni biomarcatori in grado di rendere possibile tale processo”.



“L’ossido nitrico (NO) – continua Ricciardolo - è un gas prodotto nell’organismo umano da un enzima:la NO sintasi, che si suddivide in due diverse Isoforme: 1) un’isoforma costitutiva, che rilascia basse concentrazioni di NO e che serve per l'omeostasi del calibro  bronchiale e 2) un’isoforma inducibile, solitamente sovraespressa in un ambiente tissutale ricco di citochine infiammatorie prodotte dai linfociti Th2 – linfociti che sono tipici della risposta allergica o comunque della risposta eosinofilica - Questa isoforma  rilascia quantità elevate di NO che, se superiori a 25 ppb, hanno un significato pro-infiammatorio”.

“Fatta questa premessa – aggiunge – ciò implica  che è utile poter misurare i livelli di FeNO nei pazienti asmatici, sia perché è possibile, in questo modo, stratificare la popolazione asmatica, sia perché i pazienti con livelli elevati di questo biomarcatore possono essere predittivi di rischio clinico (es: esacerbazioni)”.

La frazione esalata di ossido nitrico (FeNO) è un marker delle vie aeree respiratorie che permette l’individuazione dell’infiammazione di tipo 2 mediata da IL-4 e IL-13.

Dupilumab, che blocca il recettore condiviso di IL-4 e IL-13, somministrato come terapia add on al dosaggio di 200/300 mg ogni 2 settimane, è risultato efficace e ben tollerato nel ridurre le riacutizzazioni asmatiche severe e migliorare la funzione polmonare (FEV1 pre-broncodilatazione) in pazienti con asma non controllato di tipo 2 dello studio LIBERTY ASTHMA QUEST.

L’efficacia del trattamento add on era risultata maggiore nei pazienti con livelli elevati dei biomarcatori di infiammazione di tipo 2 (conta eosinofili e FeNO), in particolare in quelli con i livelli più elevati di FeNO al basale (2-4).
Nell’analisi post-hoc dei dati di questo trial, i ricercatori hanno voluto riprendere in mano i dati dello studio per valutare la relazione esistente tra le variazioni di FeNO dal basale ad un anno e l’efficacia del trattamento con dupilumab in sottogruppi di pazienti con asma non controllato di tipo 2 e di grado moderato-severo al basale.

Disegno dell’analisi e risultati principali
Sono stati presi in esame per questa analisi i dati relativi ai seguenti sottogruppi di pazienti:
- con una conta al basale di eosinofili nel sangue ≥150 cellule/µl o con un valore di FeNO >20 ppb
- con un valore di FeNO>25 ppb.

I ricercatori si sono proposti di valutare:
- Il tasso annualizzato di riacutizzazioni asmatiche gravi (AER) nel corso delle 52 settimane dello studio, derivato in funzione della variazione dei livelli di FeNO ad un anno
- Le variazioni di FEV1 pre-broncodilatazione ad un anno, derivate anch’esse in funzione delle variazioni di FeNO a 52 settimane

Dall’analisi dei dati è emerso che:
- Entrambi I sottogruppi di pazienti trattati con dupilumab hanno mostrato livelli più bassi di AER rispetto al placebo. Nello specifico, il trattamento con dupilumab ha ridotto gli AER ad un anno indipendentemente dalla riduzione dei livelli di FeNO ad un anno
- La riduzione dei livelli di FeNO ad un anno è risultata correlata a miglioramenti della FEV1 pre-broncodilatazione ad un anno sia in entrambi i sottogruppi trattati con dupilumab che in quelli trattati con placebo, anche se i pazienti trattati con il farmaco biologico hanno presentato risultati migliori in termini di miglioramento della funzione polmonare

Riassumendo
Nel complesso, i risultati di questa analisi suggeriscono l’esistenza di una correlazione più diretta tra il miglioramento della funzione polmonare e i valori di FeNO che non tra la riduzione delle riacutizzazioni asmatiche e i livelli di questo biomarcatore di tipo 2, trainati da meccanismi d’azione differenti che, probabilmente, coinvolgono aspetti differenti della biologia di IL-4  e IL-13 nell’asma.

“Alla luce di questi dati – commenta Ricciardolo – si evince come, nei pazienti con asma grave, la misurazione dei livelli di FeNO in corso di trattamento possa avere un ruolo prognostico, nel senso che se dupilumab riesce ad abbassare i livelli di FeNO, il paziente avrà anche un miglioramento funzionale - con tutto quello che ne consegue per la vita del paziente (miglioramento della  funzione polmonare = miglioramento dello stato clinico)”.

La migliore comprensione di questi meccanismi potrebbe indirizzare ad un miglior impiego di FeNO come fattore predittivo di efficacia del trattamento con un farmaco che colpisce due citochine chiave dell’infiammazione di tipo 2 nei pazienti asmatici.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Pavord I et al. Relation between reduction in fractional exhaled nitric oxide and efficacy in asthma patients treated with dupilumab. Poster session; ERS2022
2) Ulrich CS et al. Eur Clin Respir J 2021; 8:1891725
3) Busse WW et al. Lancet Respir Med 2021; 9:1165-73
4) Corren J et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2020; 8: 516-26