Asma, dupilumab efficace e sicuro in fase 2b, indipendentemente dalla conta eosinofilica

Pubblicati su Lancet i risultati definitivi relativi relativi ad uno studio di Fase 2b, dai quali risulta che dupilumab, un anticorpo sperimentale diretto contro l'IL-4, è in grado di migliorare la funzione polmonare e ridurre gli episodi di esacerbazione severa di malattia in pazienti con asma persistente non controllato indipendentemente dalla conta eosinofilica di partenza.

Sono stati pubblicati su Lancet i risultati definitivi relativi relativi ad uno studio di Fase 2b, dai quali è emerso che dupilumab, un anticorpo sperimentale diretto contro l'IL-4, frutto della ricerca congiunta Sanofi-Regeneron, è stato in grado di migliorare la funzione polmonare e ridurre gli episodi di esacerbazione severa di malattia in pazienti con asma persistente non controllato indipendentemente dalla conta eosinofilica di partenza.

Il farmaco, che ha dimostrato di possedere un profilo di safety favorevole, in aggiunta ad un corticosteroide inalatorio (ICS) e ad un LABA (beta-2 agonista a lunga durata d'azione) potrebbe rappresentare un passo significativo in avanti verso il miglioramento della vita dei pazienti con asma persistente non controllato con la terapia standard.

Che cosa è dupilumab?
Dal punto di vista farmacologico, è un anticorpo monoclonale sperimentale diretto contro la subunità α del recettore dell’interleuchina 4 (IL-4R), in grado di modulare le vie di segnalazione delle citochine IL-4 e IL-13 ai linfociti T-helper di tipo 2 (Th2). La somministrazione di dupilumab inibisce la risposta immunitaria mediata dai linfociti Th2 coinvolta nel processo di infiammazione che insorge in alcune patologie quali l’asma allergico, la dermatite atopica e la sinusite cronica con poliposi nasale.

Qual è il razionale del nuovo studio?
Studi precedenti (Fase 1 e 2a) hanno già documentato l'efficacia di dupilumab nel trattamento dei pazienti asmatici con elevato numero di eosinofili (superiori a 300 cellule/μl). Nei pazienti con asma allergico o atopico, in cui il numero di eosinofili è alto, la somministrazione di dupilumab è. pertanto, risultata associata a un miglioramento della funzionalità polmonare. In particolare, è stato dimostrato come la somministrazione di dupilumab (200 e 300 mg a settimane alterne) in combinazione con la terapia ICS/LABA abbia determinato un incremento significativo del volume espiratorio massimo in 1 secondo (FEV1) a 12 settimane di trattamento e una riduzione del numero medio annuale di riacutizzazioni.

In ragione di questi risultati positivi pregressi, in questo trial randomizzato di fase 2b, dose-ranging, si è voluta saggiare l'efficacia e la sicurezza di dupilumab, sempre come terapia add-on, in pazienti con asma persistente non controllato, indipendentemente dalla conta iniziale di eosinofili.

Sintesi dello studio e dei risultati principali
Lo studio, un trial multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, condotto in 174 centri dislocati in 16 paesi o regioni, ha reclutato soggetti adulti (di età >18 anni), con diagnosi di asma da almeno un anno, in base alle Linee Guida GINA (the Global Initiative for Asthma) del  2009, in trattamento con un ICS a dosaggio moderato-elevato e un LABA.

I pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1:1, al trattamento sottocute con dupilumab ai dosaggi di 200 o 300 mg a cadenza quindicinale o mensile, o a placebo, per un periodo di 24 settimane.

Per assicurare una distribuzione bilanciata delle conte di eosinofili nel sangue nei pazienti allocati ai vari regimi di trattamento, il processo di randomizzazione dei pazienti è stato effettuato previa stratificazione dei soggetti ammessi a partecipare al trial in base alla conta eosinofilica ematica allo screening (≥300 eosinofili/μL, 200–299 eosinofili/μL, e
Circa il 42% della popolazione totale di pazienti ammessa al trial presentava un alto numero di eosinofili, percentuale equamente distribuita tra i cinque gruppi di pazienti.

L'endpoint primario del trial era rappresentato dalla variazione a 12 settimane, rispetto alle condizioni di partenza, della FEV1 in pazienti con conta eosinofilica pari ad almeno 300 eosinofili/ μl. Quanto agli outcome di safety, questi sono stati oggetto di valutazione in tutti i pazienti che ricevevano almeno una dose intera o parziale del farmaco in studio.

Alla fine del processo di randomizzazione, 769 pazienti (158 nel gruppo placebo e 611 nei gruppi a diverso dosaggio di dupilumab) erano stati trattati almeno con una dose del trattamento assegnato. Nel sottogruppo di pazienti con almeno 300 eosinofili/μl, i maggiori incrementi di FEV1 (200 mg a cadenza quindicinale, p=0,0008; 300 mg a cadenza quindicinale, p=0,0063), rispetto al gruppo placebo, sono stati osservati a 12 settimane dall'inizio del trattamento assegnato con i dosaggi a cadenza quindicinale nel gruppo sottoposto a trattamento con dupilumab 300 mg o a dupilumab 200 mg, rispetto al placebo.

Simili incrementi di FEV1 sono stati documentati sia nella popolazione complessiva di pazienti che nel sottogruppo con conta eosinofilica
Non solo: il trattamento quindicinale con dupilumab ha determinato le riduzioni significativamente maggiori dei tassi annuali di esacerbazione sia nella popolazione complessiva (70-70,5%) che nei sottogruppi, rispettivamente, con conta eosinofilica pari almeno a 300 cellule/ μl  (71,2%-80,7%)
Quanto alla safety, gli eventi avversi più frequentemente documentati a seguito del trattamento con uno qualsiasi dei dosaggi impiegati di dupilumab vs placebo sono stati le infezioni a carico delle vie respiratorie (33-41% vs 35%) e le reazioni al sito di iniezione (13-26% vs 13%).

Implicazioni dello studio
I nuovi risultati ottenuti in questo studio suggeriscono la possibilità di estendere l’uso di dupilumab a pazienti che soffrono di asma caratterizzata da basso numero di eosinofili (meno 300 cellule/mcl) e, in quanto di natura “non allergica”, meno sensibili al trattamento con gli inibitori della risposta immunitaria mediata da attivazione dei linfociti Th2.

Molti pazienti con forme di asma da moderata a grave non beneficiano delle terapie standard attualmente disponibili per il trattamento dei sintomi quotidiani e degli attacchi ricorrenti di asma. 

Dupilumab, combinato alla terapia standard con ICS in associazione ai LABA, determina un miglioramento della funzionalità polmonare e una riduzione delle esacerbazioni asmatiche gravi indipendentemente dalla conta eosinofilica di partenza.

Di conseguenza, se confermati, i risultati dello studio suffragano il futuro impiego di dupilumab come opzione terapeutica valida per il trattamento di numerose forme di asma non ancora sotto controllo.

Nicola Casella
 

Bibliografia
Wenzel S et al. Dupilumab effi cacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. Lancet 2016
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