Asma e BPCO, sono efficaci i nuovi agenti terapeutici aventi come target i mediatori di infiammazione?

L'impiego di nuovi agenti terapeutici aventi come target i mediatori di infiammazione in pazienti selezionati affetti da asma e BPCO, e l'individuazione di marker di risposta al trattamento renderÓ possibile la possibilitÓ di personalizzare il trattamento verso queste due condizioni cliniche. Queste le conclusioni di una review pubblicata su Translational Research, che apre nuove porte al trattamento delle due condizioni cliniche sopra-menzionate.

L'impiego di nuovi agenti terapeutici aventi come target i mediatori di infiammazione in pazienti selezionati affetti da asma e BPCO, e l'individuazione di marker di risposta al trattamento renderà possibile la possibilità di personalizzare il trattamento verso queste due condizioni cliniche, in base ai differenti fenotipi clinici e ai meccanismi fisiopatologici coinvolti.

Queste le conclusioni di una review pubblicata online ahead-of-print sulla rivista Translational Research (1), che apre nuove porte al trattamento delle due condizioni cliniche sopra-menzionate.

L'asma e la BPCO sono entrambe malattie croniche infiammatorie delle vie respiratorie, per quanto i fattori scatenanti (driver) e i siti infiammatori  differiscano tra di loro.

“Gli asmatici con infiammazione delle vie respiratorie sostenuta dai granulociti neutrofili si caratterizzano per una cattiva risposta ai corticosteroidi (CS), mentre quelli con infiammazione delle vie respiratorie sostenuta dai granulociti eosinofili rispondono meglio a questa classe di farmaci – ricordano gli autori nell'introduzione allo studio”.

Studi di efficacia nell'asma
L'asma è il risultato della risposta combinata di cellule strutturali, come quelle epiteliali e del sistema immunitario – macrofagi e cellule dendritiche – in risposta ad allergeni aereim virus o altri insulti ambientali. Ciò determina la produzione, da parte dell'ospite di mediatori di infiammazione che guidano il processo morboso.

“Esistono almeno due tipi principali di asma – Th2-high e Th2 low – dipendenti dalla presenza di molecole che segnalano la presenza di molecole Th2 – periostina e livelli elevati di eosinofili nell'escreato e a livello ematico in risposta alla presenza di citochine Th2 quali IL-4, IL-5 e IL-13 – ricordano gli autori della review”.

“I pazienti asmatici con malattia severa non controllata, nonostante la somministrazione di dosi elevate di CS e con livelli elevati di eosinofili e periostina rispondono bene a farmaci anti-IL-5 e anti-IL13 – continuano gli autori.

Per suffragare questa affermazione, gli autori hanno fatto riferimento a studi condotti con alcuni  anticorpi monoclonali anti-IL-5 (mepolizumab, reslizumab e benralizumab) e anti-IL-13 (lebrikizumab e tralokinumab).

Di questi, alcuni sono ancora in Fase III di sperimentazione clinica (benralizumab e gli anti-IL-13).

Mepolizumab, invece, è stato recentemente approvato per la terapia di mantenimento in combinazione con altri farmaci nei pazienti asmatici di 12 anni o più con livelli elevati di eosinofili, che non rispondono alle terapie tradizionali (2) ed ha appena ottenuto dalla Commissione Europea l'approvazione al suo impiego nei pazienti asmatici con livelli elevati di eosinofili, che non rispondono alle terapie tradizionali (3).

Per quanto riguarda reslizumab, la Food and Drug Administration americana ha accettato di esaminare il dossier registrativo del farmaco biologico quale potenziale trattamento per l’asma eosinofila (4) mentre benralizumab è attualmente in fase III per l’asma grave, non controllato e la BPCO (5).

“Il fatto che questi farmaci si siano dimostrati inefficaci nell'asma nell'insieme ma più efficaci se i pazienti sono selezionati sulla base di biomarkers cellulari (eosinofili) o molecolari – spiegano gli autori – sottolinea il ruolo chiave di questi ultimi nel guidare la risposta infiammatoria e fenotipizzare la patologia allo scopo di consentire una migliore comprensione della stessa e sviluppare terapie anti-asma centrate sul paziente.

Studi di efficacia nella BPCO

Il quadro cellulare nei pazienti affetti da BPCO stabile si caratterizza per un incremento del numero di macrofagi, granulociti neutrofili, linfociti T, cellule dendritiche e linfociti B nelle basse vie respiratorie.
“Tuttavia – puntualizzano gli autori della review – la tipologia di cellule infiammatorie predominante varia con la severità di malattia, con un incremento dei neutrofili e dei linfociti B negli stadi di maggiore gravità di malattia (grado III e IV).”

“Gli eosinofili – continuano – sono maggiormente presenti durante le esacerbazioni severe da BPCO indotte da  infezioni virali. Inoltre, a differenza dell'asma, si verifica un incremento preferenziale dei linfociti CD8 e CD4, associato alla produzione di interferone gamma, anche se, al contempo, è possibile rilevare un incremento di citochine Th2 come IL-4. Inoltre, nei pazienti con BPCO è osservabile un incremento del numero di cellule Th17.”

A differenza dei pazienti asmatici, i CS sono relativamente inefficaci nei pazienti con BPCO.
“Nonostante la stratificazione dei pazienti affetti da BPCO, i risultati delle terapie aventi come bersaglio le citochine anti–IL-1, anti–IL-8, o TNF-a hanno dato risultati deludenti, eccezione fatta per alcuni studi condotti con antagonisti sperimentali CXCR2 (CXC chemockine receptor).

Attualmente, sono in corso di sperimentazione clinica anche alcune molecole aventi come target IL-17,  IL-18, IL-22, IL-23, IL-33, TSLP e GM-CSF”.

In conclusione, la fenotipizzazione rappresenta uno step importante non solo in direzione di una migliore comprensione della patologia, ma è anche per adattare la gestione dell'asma e della BPCO alle necessità individuali del paziente, come prevede la medicina personalizzata.

Nicola Casella

Bibliografia

1. Durham AL et al. Targeted anti-inflammatory therapeutics in asthma and chronic obstructive lung disease. Translational Research 2015; e-pub ahead-of-print
Leggi

2. https://www.pharmastar.it/index.html?cat=search&id=19866

3. https://www.pharmastar.it/?cat=3&id=20113

4. https://www.pharmastar.it/index.html?cat=search&id=18776

5. https://www.pharmastar.it/index.html?cat=search&id=16251