Pneumologia

Asma grave con livelli elevati di eosinofili: conferme dall'ERS per mepolizumab

Mepolizumab, un farmaco sperimentale della GlaxoSmithKline, riduce sia le esacerbazioni asmatiche clinicamente significative sia l’utilizzo dei corticosteroidi per via orale nei pazienti asmatici con livelli elevati di eosinofili, che non rispondono alle terapie tradizionali.

Sono i risultati di due studi di fase III pubblicati da poche ore sul The New England Journal of Medicine (NEJM) e presentati all’European Respiratory Society (ERS) International Congress 2014, Monaco di Baviera, Germania.

Molti pazienti con asma grave richiedono un trattamento regolare con glucocorticoidi orali nonostante l'uso di alte dosi di terapia inalatoria. Tuttavia, l'uso regolare di glucocorticoidi sistemici può provocare effetti collaterali gravi e spesso irreversibili.

Mepolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega e inattiva l’interleuchina-5 (IL-5). L’IL-5 è una citochina che regola la crescita, l’attivazione e la sopravvivenza dei granulociti eosinofili, uno dei diversi tipi di globuli bianchi. Mepolizumab lega l’IL-5 impedendo il legame della citochina con il suo recettore presente sulla superficie degli eosinofili e in questo modo ne impedisce l’attivazione, riducendo l’infiammazione. L'inibizione dell’IL-5 riduce i livelli degli eosinofili nel sangue, nei tessuti e nell'espettorato.

È stato valutato l’impatto di mepolizumab su una serie di endpoint e a tale scopo sono stati condotti due studi:
•    lo studio MENSA = ha valutato mepolizumab come terapia aggiuntiva nei pazienti con asma grave
•    lo studio SIRIUS = ha valutato la riduzione degli steroidi con mepolizumab.

Studio MENSA
Studio multicentrico randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato, ha coinvolto 576 pazienti con asma grave che presentavano riacutizzazioni frequenti nonostante il trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria (ICS) oltre ad almeno un altro farmaco controllore. Tutti i pazienti sono stati sottoposti alla conta degli eosinofili nel sangue e sono stati considerati eleggibili per lo studio con livelli di eosinofili ematici al di sopra di una soglia di ≥150 cellule / µlitro all'inizio del trattamento o ≥300 cellule / microlitro nei 12 mesi precedenti.

Durante lo studio, della durata di 32 settimane, i pazienti hanno continuato la loro terapia di mantenimento dell'asma corrente e sono stati randomizzati a ricevere mepolizumab 75 mg per via endovenosa (IV), 100 mg per via sottocutanea (SC), o placebo ogni quattro settimane.

Per l'endpoint primario di riduzione delle esacerbazioni, definite come peggioramento dell’asma che richiede l'uso di corticosteroidi e / o ospedalizzazione, entrambi i gruppi di trattamento con mepolizumab hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa della frequenza delle esacerbazioni asmatiche clinicamente significative rispetto al placebo (75 mg IV, 47% , p <0,001; 100mg SC, il 53%, p <0,001).

La funzionalità polmonare (misurata mediante FEV1), la qualità della vita [misurata con St George’s Respiratory Questionnaire  (SGRQ)] e il controllo dell'asma [misurata mediante Asthma Control Questionnaire  (ACQ)], sono risultati nei gruppi trattati con mepolizumab rispetto al placebo.

Inoltre, i pazienti trattati con mepolizumab hanno presentato una significativa riduzione degli eosinofili nel sangue (riduzione del 83% per IV e 86% per SC) che è stata mantenuta dalla settimana 12 per tutta la durata dello studio.
Il professor Ian Pavord, dell’Università di Oxford, co-autore dello studio MENSA ha commentato: "L’asma grave può avere gravi conseguenze per la salute. Per molti anni abbiamo sospettato che gli eosinofili svolgessero un ruolo importante in alcuni pazienti. I dati generati da questo studio confermano ciò, dimostrando che mepolizumab riduce i livelli degli eosinofili e migliora importanti risultati clinici, in particolare le riacutizzazioni".

Studio SIRIUS
Studio multicentrico randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato, della durata di 24 settimane ha valutato l'uso di 100 mg di mepolizumab per via sottocutanea (SC), ogni 4 settimane, rispetto al placebo nel ridurre i corticosteroidi giornalieri per via orale (OCS) per il controllo dell'asma. Per questo studio sono stati arruolati 135 pazienti con asma grave che erano in trattamento con OCS, alte dosi di ICS e un farmaco aggiuntivo.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti alla conta degli eosinofili nel sangue e sono stati considerati eleggibili per lo studio con livelli di eosinofili ematici al di sopra di una soglia di ≥150 cellule / µlitro all'inizio del trattamento o ≥300 cellule / microlitro nei 12 mesi precedenti.
Prima della randomizzazione è stata effettuata una fase di ottimizzazione degli OCS, per assicurarsi che realmente i pazienti avessero bisogno di questi farmaci per il controllo dell’asma, ed è stata stabilita la dose minima ottimale. Tra la 4a e 20 a settimana, nei pazienti con malattia stabile è stata intrapresa la riduzione degli OCS e tra la 20 a e 24 a settimana si è avuto un periodo di mantenimento.
Come endpoint primario è stata considerata la riduzione percentuale della dose giornaliera di OCS durante le settimane 20-24 rispetto alla dose determinata durante la fase di ottimizzazione. Il trattamento con mepolizumab è risultato efficace nel ridurre gli OCS mantenendo il controllo [OR = 2,39 (95% CI, 1,25-4,56), p = 0,008].

La riduzione complessiva mediana della dose degli OCS dal basale è stata del 50% per i pazienti trattati con mepolizumab rispetto allo 0% con placebo (p = 0,007). I pazienti trattati con mepolizumab hanno riferito un significativo miglioramento (0,52 punti, p = 0,004) nel controllo dell'asma (ACQ-5 score) e nella qualità della vita, misurata con il SGRQ (5,8 punti, p = 0,019).

I pazienti trattati con mepolizumab hanno anche avuto una riduzione significativa (p <0,001) degli eosinofili per tutta la durata dello studio.
L’autore principale dello studio SIRIUS, la professoressa Elisabeth Bel, dell’Università di Amsterdam, ha commentato: "Gli steroidi sistemici sono spesso prescritti per i pazienti con asma grave, ma possono avere effetti collaterali gravi e spesso irreversibili, in particolare quando utilizzati per periodi prolungati di tempo, per cui vi è un enorme valore ad indagare opzioni alternative di trattamento. Questi dati aiutano a costruire la nostra comprensione sul potenziale ruolo che mepolizumab offre nella gestione dell’asma eosinofilo grave".

Steve Yancey, Medicine Development Leader dela GSK, ha dichiarato: " Da tempo è stabilito il rapporto tra la sovraespressione dell’IL-5 e l’asma grave, ma è solo ora che abbiamo farmaci che possono indirizzare l’IL-5 a gestire l'infiammazione eosinofila. I risultati combinati di questi studi, insieme ai risultati precedentemente ottenuti, confermano la nostra convinzione e cioè che i pazienti con asma eosinofilo grave potrebbero beneficiare di mepolizumab. Siamo lieti di condividere i nostri risultati con la comunità scientifica per ampliare la comprensione degli approcci innovativi per il trattamento dell’asma eosinofilo a beneficio dei pazienti. "

Monica Guarini

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