Asma grave eosinofilo, mepolizumab si conferma sicuro ed efficace a lungo termine nello studio COSMEX. #ERS2018

Pneumologia

L'anticorpo monoclonale anti-IL-5 mepolizumab è sicuro ed efficace anche a lungo termine, per almeno 4 anni e mezzo, come trattamento per l'asma grave eosinofilo, anche nei casi più gravi. A confermarlo sono i risultati dello studio di fase IIIb COSMEX, appena presentati nella sessione dedicata ai late breaking abstracts all'ultimo congresso della European Respiratory Society (ERS), a Parigi.

L’anticorpo monoclonale anti-IL-5 mepolizumab è sicuro ed efficace anche a lungo termine, per almeno 4 anni e mezzo, come trattamento per l’asma grave eosinofilo, anche nei casi più gravi. A confermarlo sono i risultati dello studio di fase IIIb COSMEX, appena presentati nella sessione dedicata ai late breaking abstracts all’ultimo congresso della European Respiratory Society (ERS), a Parigi.

“Il miglioramento del controllo dell’asma e la riduzione degli eosinofili nel sangue si sono mantenuti nel tempo, per tutta la durata del trattamento con mepolizumab” ha detto Frank Albers, Global Medical Affairs Lead di GlaxoSmithKline (l’azienda che ha sviluppato il farmaco), presentando i dati al convegno.

Inoltre, ha aggiunto il ricercatore, “il trattamento prolungato con mepolizumab si è associato a una riduzione delle riacutizzazioni e dell’uso quotidiano di corticosteroidi orali”.
Sul fronte della sicurezza, ha riferito Albers, il profilo dell’anticorpo è apparso simile a quello osservato in altri studi e non sono emerse nuove problematiche nei pazienti con la forma più severa della malattia.

I presupposti dello studio COSMEX
L'asma grave eosinofilo è un fenotipo clinicamente riconosciuto di asma grave caratterizzato da riacutizzazioni ricorrenti, scarso controllo della malattia e infiammazione eosinofila. La proliferazione, maturazione e attivazione degli eosinofili sono controllate dalla citochina interleuchina 5 (IL-5), che è il bersaglio di mepolizumab.

Studi precedenti controllati verso placebo hanno evidenziato che il trattamento con questo anticorpo permette di ridurre in modo consistente le riacutizzazioni e il consumo di steroidi orali, oltre a migliorare nettamente il controllo della malattia.

Tuttavia, ha spiegato Albers, finora c’erano pochi dati sull’efficacia di mepolizumab nei pazienti più compromessi, quelli con asma gravemente invalidante o potenzialmente fatale.
Per superare questa lacuna, i ricercatori hanno progettato lo studio COSMEX, con l’obiettivo di valutare la sicurezza a lungo termine e la durata della risposta al farmaco nei pazienti con la forma più severa di asma grave eosinofilo, che avevano mostrato di ottenere un miglioramento del controllo della malattia grazie al trattamento con mepolizumab.
Il disegno dello studio

COSMEX è uno studio in aperto, a singolo braccio e a lungo termine, che rappresenta un’estensione degli studi di fase III COSMOS, MENSA e SIRIUS.
In aggiunta al trattamento ricevuto in questi tre studi, i partecipanti sono stati trattati con mepolizumab 100 mg per via sottocutanea per un massimo di ulteriori 172 settimane, in aggiunta alla terapia standard.

I pazienti arruolati avevano completato la visita di uscita dello studio COSMOS e avevano una forma particolarmente severa della malattia, nonostante fossero stati trattati negli 8 mesi precedenti con corticosteroidi inalatori.

“Abbiamo arruolato i pazienti più gravi” ha detto Albers. “Soggetti che prima di partecipare agli studi di fase III erano stati intubati almeno una volta, avevano avuto almeno un ricovero o avevano avuto non meno di tre riacutizzazioni nei 12 mesi precedenti”.

Inoltre, i partecipanti assumevano una dose di steroidi ≥ 10 mg al momento della randomizzazione e prima degli studi di fase III avevano una FEV1% ≤ 50% del valore teorico, un punteggio dell’Asthma Control Questionnaire a 5-item (ACQ-5) ≥ 3 o un punteggio del St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) ≥ 60, ma avevano mostrato una riduzione sia delle riacutizzazioni sia del consumo di steroidi grazie a mepolizumab negli studi precedenti.

Gli endpoint primari dello studio erano la frequenza degli eventi avversi, degli eventi avversi gravi e degli eventi avversi di particolare interesse, e il tasso annuale di riacutizzazioni, mentre tra gli endpoint secondari vi erano il numero di abbandoni dello studio dovuti ad eventi avversi o alla mancanza di efficacia, il punteggio dell’ACQ-5, il FEV1 e il consumo di corticosteroidi orali.

Sicurezza confermata nel lungo periodo
In totale sono entrati nel trial 339 pazienti. L’età media del campione era di 53 anni, il 53% era di sesso femminile e l’84% di razza bianca. Inoltre, il punteggio medio dell’ACQ-5 era pari a 1,6, il FEV1 pre-broncodilatatore pari al 63,8%% del valore teorico e la conta degli eosinofili pari a 80 cellule/µl.

Complessivamente, ha riferito Albers, il 93% dei pazienti ha manifestato eventi avversi e il 15% eventi avversi ritenuti correlati al trattamento da parte degli sperimentatori; i più comuni sono stati rinofaringite (42%), asma (23%) bronchite (19%), infezioni del tratto respiratorio superiore (19%), sinusite (18%) e cefalea (17%).

Il 25% dei pazienti ha manifestato eventi avversi severi durante il trattamento, un’incidenza definita “abbastanza bassa” da Albers, e sono stati segnalati due decessi, nessuno dei quali considerato legato a mepolizumab.

“Gli eventi avversi di particolare interesse hanno avuto un’incidenza simile a quella riportata nei precedenti studi a lungo termine su mepolizumab e, nel complesso, bassa” ha detto l’autore.

Controllo della malattia, riduzione delle esacerbazioni e del consumo di steroidi mantenuti nel tempo
In merito all’efficacia, Albers ha mostrato i dati relativi alla variazione rispetto al basale del punteggio dell’ACQ-5 nel gruppo di 254 pazienti che hanno continuato il trattamento durante lo studio e negli 85 che lo hanno interrotto. I grafici mostrano che nel primo gruppo il punteggio è addirittura migliorato nel tempo, indice di un miglioramento del controllo della malattia associato al trattamento prolungato con mepolizumab, mentre nel secondo è peggiorato.

Risultati analoghi si sono ottenuti sia per la riduzione della conta degli eosinofili sia per la variazione del valore del FEV1 pre-broncodilatatore.
Albers ha poi spiegato che il trattamento prolungato con mepolizumab ha portato a una riduzione sostenuta del tasso di riacutizzazioni in diversi studi e che tale riduzione si è mantenuta anche durante lo studio COSMEX.

Infatti, il tasso annuo di esacerbazioni prima di iniziare il trattamento con mepolizumab nello studio MENSA era pari a 5,02 e al termine del trial, dopo 32 settimane di trattamento, era sceso a 0,85 (3,67 nel gruppo di controllo, trattato con placebo). Al termine del successivo studio COSMOS (un trial di 52 settimane estensione dello studio MENSA) era pari a 1,05 e al termine dello studio COSMEX era pari a 0,98.

Analogamente, la riduzione sostenuta del consumo giornaliero di corticosteroidi orali ottenuta grazie al trattamento prolungato con mepolizumab negli studi SIRIUS e COSMOS si osservata anche nello studio COSMEX, con un ulteriore miglioramento di questo parametro. All’inizio dello studio SIRIUS, infatti, la dose mediana giornaliera di steroidi era pari a 11,3 mg, alla fine del trial è risultata pari a 2,3 mg, alla fine del successivo studio COSMOS pari a 2,4 mg e alla fine dello studio COSMEX era scesa ancora, a 1,3 mg.

“Presi nel loro insieme, questi risultati dello studio COSMEX confermano la stabilità e il mantenimento nel tempo della risposta a mepolizumab osservata negli studi precedenti, per almeno 4,5 anni, e supportano l’uso di mepolizumab come opzione terapeutica a lungo termine per i pazienti con asma grave eosinofilo” ha concluso Albers.

F. Albers, et al. Long-term safety & durability of mepolizumab in life-threatening/seriously debilitating severe eosinophilic asthma (SEA): COSMEX. ERS 2018; abstract OA3566.




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