Una miglior conoscenza dei diversi sottogruppi di pazienti con asma allergico grave potrebbe aprire la strada allo sviluppo di nuove terapie biologiche indirizzate contro la specifica risposta infiammatoria sviluppata dai singoli individui. E’ quanto suggerito in uno studio pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine.

Come spiegano gli esperti, anche se la maggior parte di pazienti con asma è in grado di gestire la malattia con terapie inalatorie, come gli steroidi, il 10% circa dei pazienti resistenti a questi farmaci consumano la maggior parte delle risorse sanitarie.

Ad oggi, l’unico farmaco biologico approvato per la cura dell’asma è omalizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro le immunoglobuline E sviluppato da Genentech, ma anche altre aziende stanno attualmente lavorando per sviluppare una seconda generazione di farmaci biologici per l’asma che hanno come obiettivo pathway infiammatori specifici.

I nuovi dati forniscono prove di ciò che sta accadendo nella ricerca di terapie efficaci contro l’asma.
Da tempo sono in studio due risposte immunitarie adattative che hanno come target patogeni extracellulari. Queste includono cellule T helper 2 (Th2) e T helper 17 (Th17). Th2 ha come bersaglio i parassiti e coinvolge citochine e interleukina 5 (IL-5) e IL-13, mentre Th17  ha come target patogeni semplici come batteri e funghi e coinvolge l’IL-17.

Secondo i ricercatori, “da tempo si sa che alla base dell’asma c’è una risposta Th2 aberrante. I pazienti con asma, infatti, mostrano una risposta immune Th2 inappropriata agli stimoli ambientali come i peli di gatto o gli acari della polvere. Una ricerca pubblicata sei anni fa, però, ha rivelato che solo la metà dei pazienti con asma severo mostra un’infiammazione Th2, e questo spiega lo scarso successo di alcuni farmaci biologici mirati contro Th2 ancora in studio. Un farmaco che ha ottenuto risultati positivi negli studi di fase III è mepolizumab, che ha come target l’IL-5. Un'altra molecola che ha ottenuto risultati incoraggianti è reslizumab, anche’esso un anti IL-5, insieme ad altri tre farmaci (lebrikizumab, tralokinumab e dupilumab), che bloccano l’IL-13”.

Analizzando i campioni di biopsie polmonari provenienti da 51 pazienti con asma, i ricercatori hanno identificato tre gruppi di pazienti: con una risposta infiammatoria Th2 nelle vie respiratorie, con una risposta infiammatoria Th17 e con nessuna di queste due risposte. Nessun paziente aveva contemporaneamente una risposta Th2 e una risposta Th17.

“Tutti i pazienti che esprimevano IL-17 erano stati esposti precedentemente a steroidi, suggerendo che questi farmaci possono avere un ruolo nel promuovere l’espressione di Th17 in questi soggetti, direttamente o attraverso l’inibizione del pathway Th2”, spiegano gli esperti. “Secondo i nostri studi, se si inibisce la risposta Th2, si stimola la risposta Th17 e viceversa. E’ possibile che si verifichi un’oscillazione tra questi due stati”.

Questo è quello che è stato dimostrato negli studi successivi su animali: inibendo la risposta Th2, veniva aumentata la risposta Th17, e vice versa. Inibendo entrambe le risposte abbiamo soppresso l’infiammazione in modo superiore rispetto alle due vie singolarmente.

“Il prossimo passo, spiegano gli esperti, sarà capire se l’inibizione di entrambi i pathway possa trattare quel sottogruppo di pazienti che non rispondono ai farmaci contro Th2 attualmente in sviluppo. Ricerche prevedenti hanno dimostrato che gli eosinofili nel sangue o i livelli della proteina periostina possono essere considerati come biomarker per identificare l’aumento dell’infiammazione Th2 a livello delle vie aeree. In questo modo il ricorso alla biopsia può non essere necessario per identificare i pazienti che possono beneficiare di queste terapie”.

“i farmaci anti-IL-5 e anti-IL-13, inibitori di Th2 sembrano apportare benefici per diversi pazienti con asma”, spiegano gli autori. “Nei pazienti che non beneficiano di questi trattamenti l’infiammazione potrebbe essere guidata dall’IL-17 o alla soppressione delle citochine Th2. Ulteriori studi sono necessari per chiarire questi aspetti”, concludono gli autori.


David F. Choy et al., TH2 and TH17 inflammatory pathways are reciprocally regulated in asthma, Sci Transl Med. Published online August 19, 2015
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