I risultati dello studio di fase IIb condotto con dupilumab nei pazienti con asma non controllato da moderato a grave sono positivi. Il farmaco ha ridotto le esacerbazioni del 64-75%. E’ quanto annunciato oggi da Regeneron Pharmaceuticals e Sanofi.

Dupilumab è un anticorpo monoclonale, completamente umano, diretto contro la subunità α del recettore dell’interleuchina 4 (IL-4), con conseguente alterazione delle vie di segnalazione dell’IL-4 e dell’IL-13; questo meccanismo si traduce in un una potente inibizione dei linfociti T-helper 2 (Th2), coinvolti nei processi di infiammazione allergica.

Dupilumab è stato creato utilizzando l’innovativa tecnologia VelocImmune di Regeneron e viene sviluppato in collaborazione con Sanofi per l’asma, la dermatite atopica e la sinusite cronica con poliposi nasale.

Dupilumab è un farmaco sperimentale in fase di sviluppo clinico ma, per il momento, la sua sicurezza ed efficacia non sono state pienamente valutate dalle autorità regolatorie.

"Molti hanno pensato che mirare alla via dei Th2 nell’asma limiterebbe il beneficio per un sottogruppo dei pazienti asmatici, come quelli con alti livelli di eosinofili. In questo studio di fase II b, bloccando la segnalazione dell’IL-4 e dell’IL-13 con dupilumab, si migliorava la funzionalità polmonare e si riducevano le riacutizzazioni gravi in una più ampia popolazione", ha detto Elias Zerhouni, MD, Presidente della Global R & S, Sanofi; "Sulla base di questi risultati, abbiamo in programma di portare dupilumab in fase III di sviluppo clinico nei pazienti con asma non controllato da moderato a grave".
Nello studio, le dosi più alte di dupilumab, in combinazione con la terapia standard, hanno soddisfatto l'endpoint primario determinando un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale nel volume espiratorio forzato in un secondo (Fev1) alla 12a settimana nei pazienti con più alti livelli di eosinofili ematici rispetto al placebo.
Inoltre, due dosi di dupilumab (200 mg e 300 mg a settimane alterne) hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo relativo alla variazione percentuale media di Fev1, così come una riduzione delle riacutizzazioni gravi, sia nei pazienti con livelli di eosinofili alti sia nella popolazione generale dello studio.

I risultati ottenuti sono stati:
•    Nel gruppo di pazienti con alti livelli di eosinofili: sono stati ottenuti miglioramenti della Fev1 dal basale alla 12a settimana; l’endopoint primario, e secondario, erano: 390ml (26%) con dupilumab 300 mg a settimane alterne (Q2W); 430 ml (26%) con dupilumab 200 mg Q2W; 180 ml (10%) con placebo; p < 0,01.
•    Nella popolazione generale: i miglioramenti medi della Fev1 alla 12a settima rispetto al basale sono stati: 280 ml (18%) con dupilumab 300 mg Q2W; 310 ml (18 %) con dupilumab 200 mg Q2W; 120 ml (6 %) con placebo; p < 0,001.
•    Sia nel gruppo di pazienti con alti livelli di eosinofili e sia nel gruppo complessivo di pazienti: dupilumab ha mostrato una riduzione delle riacutizzazioni gravi rispetto al placebo (riduzione dal 64% al 75%, p < 0,05 per i pazienti con eosinofili elevati e di p <0,01 per tutta la popolazione).

L'evento avverso più comune era relativo al sito di iniezione, più frequente nei quattro gruppi di dupilumab (dal 13% a 25%) rispetto al placebo (12 %). Altri eventi avversi comuni erano infezione del tratto respiratorio superiore, cefalea, rinofaringite e bronchite. L'incidenza delle infezioni era bilanciata tra i gruppi di trattamento (da 42 al 45% con dupilumab; 46% con placebo), così come l'incidenza degli eventi avversi gravi (dal 3% al 7% per con dupilumab; 5 % con placebo).

"I pazienti con asma da moderata a grave hanno un alto fabbisogno terapeutico e spesso sono alle prese con sintomi quotidiani e attacchi di asma ricorrenti, nonostante l'uso di steroidi per via inalatoria, β Agonisti a lunga durata d'azione e farmaci di soccorso", ha detto George D. Yancopoulos, MD , Ph. D., Direttore del Scientific Officer di Regeneron e Presidente di Regeneron Laboratories. "Questo studio è incoraggiante considerati i risultati positivi osservati soprattutto in merito agli endpoint clinicamente più significativi come il Fev1 e le esacerbazioni. Non vediamo l’ora di continuare le indagini nei futuri studi".

Per lo studio, in doppio-cieco, controllato con placebo, di 24 settimane di trattamento e 16 di follow-up, sono stati arruolati 776 pazienti adulti con asma non controllato da moderata a grave, come definito dalle Linee Guida 2014 del Global Initiative for Asthma. I partecipanti al trial sono stati randomizzati a ricevere una delle quattro dosi di dupilumab:
•    300 mg ogni due settimane
•    200 mg ogni due settimane
•    300 mg al mese
•    200 mg al mese
oppure placebo.

Circa il 40% dei pazienti ha avuto alti livelli di eosinofili all’interno dei gruppi di dosaggio. Durante il periodo di trattamento con il dupilumab, i pazienti continuavano il loro trattamento combinato, con medie/alte dosi, di farmaci che includevano i corticosteroidi per via inalatoria e i β Agonisti a lunga durata d'azione (Ics / LABA).

Se necessario, durante lo studio i pazienti potevano somministrare per via inalatoria un trattamento di soccorso. Un evento di esacerbazione severa durante lo studio veniva definito come un peggioramento dell'asma richiedente l'uso di corticosteroidi sistemici per tre o più giorni, o l’ospedalizzazione o una visita al pronto soccorso.
È stato osservato che circa il 77% dei pazienti randomizzati presentava una storia di malattia atopica includente la dermatite atopica, la congiuntivite allergica, la rinite allergica, la rinosinusite cronica, i polipi nasali, allergia alimentare e/o una storia di orticaria.

Lo studio è ancora in corso e i pazienti saranno seguiti per 16 settimane dopo il trattamento. I risultati completi dello studio saranno presentati in una prossima riunione scientifica.

Dupilumab è l’ultimo arrivato tra la nuova classe di anticorpi per gli asmatici che non rispondono adeguatamente ai farmaci tradizionali. A differenza dei suoi competitor, come mepolizumab della GlaxoSmithKline, colpisce due obiettivi in una volta, bloccando due mediatori chiave dell’infiammazione coinvolti nell'asma (IL-4 e IL-13).
Gli analisti ritengono che dupilumab potrebbe essere lanciato nel 2019, quindi ben dopo il prodotto di Gsk che oggi è in testa al gruppo dei farmaci biotech per l’asma e per il quale l’azienda ha già presentato istanza di approvazione. Tuttavia, l’analista Alistair Campbell della Berenberg Bank ritiene che il dupilumab potrebbe essere un successo commerciale, con un potenziale fatturato annuo, entro il 2025, di 1,5 miliardi di dollari. Naturalmente se in fase III si replicheranno i dati ottenuti in questo studio.

Monica Guarini